Il CBD è una potenziale terapia nella FASD?

Punti salienti

Astratto

I risultati di questo studio rivelano che la somministrazione precoce e cronica di CBD migliora significativamente le alterazioni comportamentali e neurobiologiche riscontrate nei topi esposti a un modello di FASD. I seguenti punti supportano questa affermazione: (1) i topi maschi e femmine esposti perinatalmente all’etanolo hanno mostrato comportamenti ansiogeni e depressivi significativi e iperreattività emotiva che sono stati ripristinati con la somministrazione di CBD; (2) i topi hanno anche mostrato disturbi cognitivi modulati con CBD nei maschi ma non in tutti i test nelle femmine; (3) questi cambiamenti comportamentali sono stati accompagnati da alterazioni dell’espressione genica in diversi bersagli cerebrali (Crf , Nr3c1 , Cnr1 , Cnr2 e Pparβ/δ), che sono stati normalizzati con la somministrazione di CBD nei maschi ma non nelle femmine; (4) i topi esposti al modello FASD hanno mostrato alterazioni cellulari nel numero di cellule, neurofilamenti, neuroplasticità e neurotrasmissione glutamatergica nell’HIPP, che sono state riparate nei maschi e nelle femmine trattati con CBD; e (5) vie metabolomiche coinvolte nella degradazione dei ribonucleosidi purinici in ribosio-1-fosfato, via di segnalazione della sirtuina, degradazione dei nucleotidi purinici (aerobica), biosintesi del NAD (dal triptofano), degradazione della fenilalanina e segnalazione della ferroptosi, che erano modulate con CBD. È interessante notare che non sono state rilevate alterazioni significative nei bersagli mitocondriali, incluso OXPHOS, in nessuno dei gruppi.

Sono stati sviluppati diversi modelli animali per simulare FASD e chiarire le alterazioni molecolari e comportamentali alla base di questi disturbi. Le procedure sperimentali utilizzate in questi modelli variano considerevolmente, esponendo femmine di roditori gravide o prole a diverse concentrazioni di alcol mediante sonda gastrica o somministrazione sottocutanea in diverse fasi del periodo gestazionale o postnatale. Il modello FASD utilizzato in questo studio ha incluso alcune caratteristiche specifiche che possono modificare in modo differenziale i risultati trovati rispetto ai modelli precedentemente pubblicati. In primo luogo, i topi femmina sono stati esposti al paradigma del consumo volontario di alcol e, dopo aver raggiunto la maggiore concentrazione di etanolo e stabilizzazione del 10%, solo gli animali con una maggiore preferenza per l’etanolo (73,8%) e il consumo (9,4 g/kg) sono stati selezionati per incrociarli. Questo approccio consente di simulare la precedente storia di consumo di alcol nelle femmine. A nostra conoscenza, questo è il primo studio che considera questo precedente consumo di alcol per lo sviluppo del modello animale di FASD. In secondo luogo, dopo l’incrocio con un maschio e tra GD7 e lo svezzamento del cucciolo al PND21, le femmine hanno ricevuto 3 mg/kg di etanolo mediante sonda gastrica due volte al giorno, mantenendo contemporaneamente le bottiglie per il consumo volontario di etanolo. Il mantenimento delle bottiglie serviva per evitare qualsiasi periodo di astinenza nelle femmine tra le due somministrazioni di sonda gastrica.

È interessante notare che il consumo volontario di etanolo utilizzando queste bottiglie era completamente nullo, indicando l’assenza di periodi di astinenza. Un’ora dopo l’ultima somministrazione di etanolo, è importante menzionare che le concentrazioni di etanolo nel plasma erano significativamente elevate (179,02 ± 20,16 mg/dl) causando alcuni problemi nella coordinazione motoria delle femmine. Questi sono stati notati soprattutto all’inizio della somministrazione di etanolo con sonda gastrica e sono diminuiti durante il trattamento. Entrambi gli aspetti suggeriscono che, nonostante la somministrazione di etanolo due volte al giorno, la prole fosse esposta a concentrazioni stabili di alcol, contribuendo all’induzione di alterazioni comportamentali e neurobiologiche evidenti e di lunga durata.

Il giorno dello svezzamento, la somministrazione giornaliera di CBD alla prole è iniziata con una dose di 30 mg/kg (ip) per valutare se la somministrazione precoce e cronica di questo farmaco potesse modulare alcune delle alterazioni indotte dal modello che sono state valutate tra PND56-91. Una significativa ansia dipendente dal sesso e comportamenti di tipo depressivo sono stati riscontrati nella prole maschile e femminile esposta al modello animale di FASD. Sia i maschi che le femmine hanno mostrato comportamenti ansiogeni e depressivi più elevati in LDB, NSFT, TST e ASR. È rilevante menzionare che i maschi sono stati più colpiti dall’esposizione del protocollo PEA rispetto alle femmine. Sia i topi maschi che quelli femmine hanno anche mostrato disturbi cognitivi nel riconoscimento e nella ritenzione di ricordi avversi valutati dai test NOR e SDIA. Queste differenze dipendenti dal sesso potrebbero essere associate a una diversa vulnerabilità alle azioni dell’etanolo durante i periodi gestazionale e allattamento, come precedentemente riportato in altri modelli animali di PAE. Allo stesso tempo, la somministrazione cronica di CBD a partire dal PND21 ha riparato queste alterazioni ansiogeniche e depressive nei test LDB, NSFT, TST e ASR nei maschi e nelle femmine. Differenze significative dipendenti dal sesso sono state trovate valutando le alterazioni cognitive mediante i test NOR e SDIA. Nello specifico, il trattamento con CBD ha normalizzato le alterazioni cognitive nei test NOR e SDIA nei maschi. Tuttavia, non ha modulato i deficit cognitivi nelle femmine né il test NOR (Fig. 3). Ad oggi, solo uno studio ha valutato la potenziale utilità del CBD in un modello animale di FASD somministrando questo farmaco alla prole esposta all’etanolo tra PND25 e 34. I risultati del presente studio sono coerenti con quelli riportati da García-Baos e colleghi riguardo all’utilità del CBD nel modulare questi aspetti cognitivi. Tuttavia, nel presente studio sono state riscontrate anche differenze dipendenti dal sesso nelle azioni del CBD, che non erano state precedentemente riportate. Inoltre, non sono stati descritti studi preclinici che valutassero l’utilità del CBD nella modulazione dei disturbi emotivi indotti dal modello FASD. A nostra conoscenza, questo è il primo studio sugli animali che rivela che la somministrazione precoce e cronica di CBD normalizza l’ansia indotta dal modello FASD, i comportamenti di tipo depressivo e l’iperreattività emotiva, suggerendo la potenziale utilità di questo farmaco nella gestione farmacologica dei pazienti con FASD.

Diversi metodi sperimentali come espressioni geniche e proteiche, immunoistochimica e metabolomica sono stati eseguiti per esplorare i meccanismi neurobiologici alla base delle azioni comportamentali del CBD. Come principali obiettivi regolatori dell’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), l’espressione genica relativa di Crf e Nr3c1 nel PVN e HIPP, rispettivamente, è stata valutata per spiegare le basi molecolari delle alterazioni emotive e cognitive indotte dal FASD modello e per esplorare i potenziali meccanismi con cui il CBD potrebbe invertire questi cambiamenti. L’esposizione al protocollo PAE ha aumentato la Crfespressione genica relativa nella prole maschile e femminile, coerente con le alterazioni emotive osservate in questi topi. In effetti, comportamenti simili all’ansia più elevati sono associati a una maggiore espressione del gene Crf . In condizioni basali, l’espressione del gene Crf nelle femmine è aumentata rispetto ai maschi, il che è in linea con uno studio precedente. Non sono disponibili informazioni sulle alterazioni dell’asse HPA nei topi esposti all’etanolo durante il periodo perinatale. Sotto il normale funzionamento dell’asse dello stress, l’aumento dei livelli di Crf nel PVN è accompagnato da livelli ridotti di Nr3c1 nell’HIPP , in linea con i risultati riscontrati nella prole femminile esposta al modello FASD. Tuttavia, diverse condizioni sperimentali, come l’esposizione a una situazione avversa nel periodo perinatale o nella prima adolescenza, potrebbero alterare questo normale feedback negativo dell’asse HPA, determinando elevati livelli di mRNA di Nr3c1 anche in presenza di una maggiore espressione del gene Crf.

È interessante notare che la somministrazione di CBD ha normalizzato le espressioni geniche di Crf e Nr3c1 nei maschi, raggiungendo valori simili a quelli dei campioni di controllo. Tuttavia, non ha modificato i cambiamenti nelle femmine. Questi effetti del CBD dipendenti dal sesso sono stati segnalati in precedenza in altre condizioni sperimentali. Ad esempio, in un modello di consumo eccessivo di alcol, la dose di CBD per ridurre l’assunzione di alcol nei maschi non modulava il consumo di alcol nelle femmine, richiedendo una dose più elevata per raggiungere lo stesso effetto rispetto ai maschi. Pertanto, si potrebbe ipotizzare che l’inefficacia nella modulazione delle alterazioni correlate all’asse HPA nelle femmine possa essere correlata alla dose selezionata per questo studio.

Il CBD presenta un meccanismo d’azione multimodale, agendo su più di 65 bersagli diversi, tra cui CB1 e CB2. Di conseguenza, le analisi dell’espressione genica di questi bersagli sono state condotte nell’HIPP, una regione del cervello fortemente coinvolta nella memoria e nelle emozioni. È interessante notare che i topi femmina presentano espressioni geniche Cnr1 e Cnr2 inferiori in condizioni basali, in linea con un precedente rapporto. Differenze dipendenti dal sesso sono state trovate nei topi esposti al modello FASD. L’espressione del gene Cnr1 è aumentata nei maschi e diminuita nelle femmine. La maggiore influenza emotiva dei maschi in tutti i test comportamentali e la disregolazione dell’attività regolare dell’asse HPA potrebbero essere correlate all’aumentata espressione genica di Cnr1 nell’HIPP. L’esposizione cronica ai glucocorticoidi, specialmente in assenza del consueto feedback negativo dell’asse HPA, è stata associata ad un aumento di CB1 nell’HIPP, che può spiegare l’aumento dell’espressione del gene Cnr1 nei maschi esposti al protocollo PAE.

Inoltre, diversi autori hanno riportato le azioni dipendenti dal sesso di farmaci agonisti o antagonisti CB1 in diverse condizioni sperimentali che sono coerenti con la regolazione differenziale di questo bersaglio cerebrale in maschi e femmine esposti al modello FASD. In questo studio, la somministrazione di CBD ha normalizzato l’aumento dell’espressione del gene Cnr1 nei maschi ma non nelle femmine. Al giorno d’oggi, è accettato che il CBD agisca come agonista indiretto del CB1 aumentando i livelli di anandamide attraverso il blocco della sua degradazione e del suo riassorbimento. Negli ultimi anni, alcuni autori hanno anche suggerito che il CBD potrebbe agire come un modulatore allosterico negativo del CB1. Pertanto, il CBD potrebbe modulare l’espressione del gene Cnr1 nei maschi normalizzando la segnalazione endogena dei cannabinoidi e la regolare attività dell’asse HPA.

Il recettore dei cannabinoidi CB2 è un altro bersaglio del sistema cannabinoide endogeno fortemente coinvolto nella regolazione emotiva e nell’assunzione di alcol . Nei topi esposti al modello FASD, l’espressione del gene Cnr2 era aumentata sia nei maschi che nelle femmine, il che potrebbe essere correlato al danno neuronale indotto dall’alcol e anche alla disregolazione emotiva, presentando comportamenti più ansiogeni e depressivi, iperreattività emotiva e deterioramento cognitivo. La somministrazione cronica e precoce del CBD modula l’aumento dell’espressione genica di Cnr2 nei maschi ma non nelle femmine. Rapporti recenti suggeriscono che il CBD agisca come agonista o antagonista inverso del CB2 e che questi composti mostrino effetti neuroprotettivi. Pertanto, si potrebbe ipotizzare che parte degli effetti positivi osservati nei topi esposti al modello FASD potrebbero essere correlati agli effetti neuroprotettivi del CBD attraverso i recettori CB2. La capacità del CBD di modulare la segnalazione cannabinoide endogena dipendente dal sesso attraverso la sua interazione con i recettori CB1 e CB2 potrebbe essere responsabile, almeno in parte, degli effetti comportamentali positivi osservati dopo la sua somministrazione. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per esplorare ulteriormente il ruolo del sistema cannabinoide endogeno nelle alterazioni comportamentali associate al modello FASD e per identificare i meccanismi molecolari coinvolti nelle differenze dipendenti dal sesso sopra riportate.

I recettori PPAR sono recettori nucleari attivati ​​da lipidi alimentari e ligandi endogeni, come acidi grassi saturi a catena lunga, polinsaturi e prodotti metabolici lipidici. Il PPARβ/δ è l’isotipo più abbondante di PPAR nel cervello e presenta un ruolo essenziale nella differenziazione delle cellule neuronali durante lo sviluppo. Infatti, la delezione di PPARβ/δ nei topi induce alterazioni dello sviluppo neurologico e cognitivo. Inoltre, studi recenti hanno riportato il coinvolgimento di questi recettori in modelli animali di disturbi neurologici , mentre i farmaci agonisti di PPARβ/δ proteggono i neuroni e gli astrociti e attenuano il danno cerebrale. Negli ultimi anni è aumentato l’interesse per valutare il coinvolgimento di PPARβ/δ in diversi disturbi neuropsichiatrici. Alcuni autori hanno riferito che l’agonismo PPARβ/δ riduce il danno epatico periferico indotto dalla somministrazione cronica di etanolo. Tuttavia, mancano informazioni sui potenziali cambiamenti di questo bersaglio nel cervello dopo l’esposizione all’alcol e sulle possibili differenze dipendenti dal sesso. In condizioni basali, maschi e femmine presentano un’espressione genica Pparβ/δ simile nell’HIPP . Quindi, per esplorare il coinvolgimento di questo bersaglio nel modello animale di FASD, Pparβ/δle relative analisi di espressione genica sono state condotte nell’HIPP. È interessante notare che in entrambi i sessi il paradigma PAE ha ridotto l’espressione genica di questo bersaglio, in accordo con un precedente rapporto sul coinvolgimento di questo recettore nelle prestazioni cognitive [76] . Il trattamento con CBD ha normalizzato questa diminuzione nei maschi ma non nelle femmine. Meno studi hanno riportato che l’attivazione dei recettori PPARβ/δ riduce il danno indotto dall’esposizione cronica all’alcol e modula il deterioramento cognitivo in un modello animale di malattia di Parkinson. Tuttavia, il nostro studio sembra essere il primo a dimostrare che il CBD modula l’espressione genica di Pparβ/δ. Considerando la letteratura disponibile, è plausibile ipotizzare che questa azione possa essere parzialmente correlata al miglioramento comportamentale e cognitivo di questi topi.

La compromissione della memoria è uno dei principali sintomi descritti nei modelli umani e animali di FASD. I nostri risultati hanno rivelato che la prole maschile e femminile esposta all’alcol durante il neurosviluppo presenta un deficit significativo nell’apprendimento e nella memoria breve e lunga valutata utilizzando i paradigmi NOR e SDIA. Gli studi sugli animali sulle conseguenze ippocampali dell’esposizione all’alcol durante la gravidanza e l’allattamento nella prole sono scarsi. I tratti morfofisiologici anormali stabiliti durante la gestazione e le prime età postnatali potrebbero essere mantenuti per tutta la vita e quindi essere un fattore di rischio per lo sviluppo di disturbi neuropsichiatrici più tardi nella vita. Alcuni studi hanno riportato che l’esposizione cronica all’alcol riduce la neurogenesi dell’ippocampo e l’esposizione intermittente all’alcol nei ratti adolescenti ha prodotto una diminuzione della neurogenesi nella DG dell’ippocampo e un aumento della morte cellulare. Le analisi immunoistochimiche si sono concentrate sullo studio dell’architettura cellulare, dei cambiamenti neuroplastici e della trasmissione glutamatergica. I risultati di questo studio hanno rivelato una diminuzione delle cellule NeuN-ir nel CA 3 e nell’ilo della DG nei topi esposti al modello FASD rispetto ai controlli.

Inoltre, i test di immunoistochimica per BDNF hanno mostrato una diminuzione della sopravvivenza cellulare e della plasticità nei topi maschi e femmine esposti al protocollo PAE. Il percorso di segnalazione BDNF-TrkB svolge un ruolo fondamentale nella plasticità sinaptica dipendente dall’attività correlata alla memoria e all’apprendimento. BDNF regola anche il rilascio di glutammato. La plasticità sinaptica compromessa è stata riscontrata nelle sinapsi glutamatergiche nelle malattie con funzione del BDNF compromessa. Di conseguenza, il saggio immunoistochimico per NF200 ha rivelato un’alterazione nella stabilizzazione e nella maturazione delle connessioni neuronali nei gruppi maschi e femmine esposti all’etanolo, rispetto ai controlli. Queste alterazioni sinaptiche sono glutamatergiche. L’analisi immunoistochimica per VGluT1 ha mostrato che la distribuzione dei bottoni VGluT1-ir in CA 3 e CA 1 di topi maschi e femmine EtOH-VEH era anormale e ha rivelato un’alterazione della distribuzione laminare dell’input eccitatorio. Nei topi maschi e femmine EtOH-VEH, il bouton VGluT1-ir era diminuito in strati oriens, lucidum e radiatum di CA 3 e stratum lacunosum-moleculare di CA 1 in confronto a topi maschi W-VEH.

Nell’ippocampo, il DG riceve il suo input primario dallo strato II della corteccia entorinale attraverso la via perforante. Le cellule dei granuli DG proiettano principalmente ai dendriti apicali prossimali (strato lucido) delle cellule piramidali CA 3 , che a loro volta proiettano ai dendriti apicali ipsilaterali (strato radiato) delle cellule piramidali CA 1 attraverso i collaterali di Schaffer. Inoltre, una fitta rete associativa eccitatoria collega CA 3 a CA 3 e DG ipsilaterali attraverso connessioni ricorrenti e a CA 3 e CA 1 controlaterali attraverso connessioni commissurali. Inoltre, le cellule muschiose, una delle cellule primarie dell’ilo, sono le principali cellule eccitatorie che forniscono proiezioni associative ipsilaterali e commissurali a lungo raggio nel giro dentato. I risultati hanno mostrato che il ciclo sinaptico eccitatorio è alterato nella prole maschile e femminile EtOH-VEH esposta all’alcol durante il neurosviluppo. La diminuzione della densità del bottone VGluT1-ir è stata trovata in (i) lo strato lucido di CA 3 (che riceve afferenze da DG) e (ii) lo strato lacunosum-moleculare (che riceve afferenze dallo strato III della corteccia entorinale) e il radiato prossimale di CA 1 (che riceve afferenze da CA 3). In particolare, l’area occupata da VGluT1-ir boutons (mossy boutons) in strata oriens e lucidum di CA 3 era inferiore a quella dei topi W-VEH femmina e maschio. Anche se queste alterazioni erano più significative nei maschi rispetto alle femmine, entrambi i sessi hanno mostrato un deterioramento cognitivo associato a una diminuzione del numero di neuroni, compromissione della plasticità sinaptica e alterazioni del circuito sinaptico eccitatorio nell’HIPP.

Il trattamento con CBD durante un periodo peri-adolescenziale può attenuare i deficit cognitivi indotti dall’esposizione prenatale e durante l’allattamento all’alcol nei topi. L’immunoistochimica per NeuN rivela che il CBD somministrato da PND21 a PND56 ha migliorato la neurogenesi ippocampale in quanto vi sono neuroni piramidali NeuN-ir simili nella regione CA 3 e GD nel gruppo EtOH-CBD rispetto a W-VEH in topi sia maschi che femmine. Diversi studi dose-dipendenti hanno dimostrato che il CBD ha potenziato la neurogenesi nei modelli animali. Il CBD ha aumentato la sopravvivenza e la plasticità delle cellule poiché è stato riportato che questo composto aumenta l’espressione del BDNF. Nel modello di FASD condotto in questo studio, il CBD ha migliorato l’intensità di etichettatura di BDNF-ir nel gruppo EtOH-CBD rispetto ai topi maschi e femmine EtOH-VEH nelle cellule granulari della DG nell’HIPP. Anche l’alterazione della stabilizzazione e maturazione delle connessioni osservata nel gruppo EtOH-VEH rispetto a W-VEH ha normalizzato questi effetti con il trattamento con CBD nei topi maschi e femmine. Infine, la somministrazione di CBD ha normalizzato la distribuzione eccitatoria nei topi esposti perinatalmente all’etanolo maschi e femmine. È importante notare che la prole che riceve EtOH durante la gestazione e l’allattamento dopo la somministrazione di CBD mostra un aumento della neurogenesi, della sopravvivenza cellulare, della plasticità e un ripristino del ciclo sinaptico eccitatorio alterato. In sintesi, il CBD recupera il danno prodotto dall’EtOH ricevuto durante la gestazione e l’allattamento.

Come accennato in precedenza, il CBD ha molteplici bersagli nella cellula dei mammiferi, il che probabilmente contribuisce a spiegare la sua pletora di effetti. Alcuni degli obiettivi meglio descritti del CBD si trovano nel metabolismo mitocondriale. Gli studi di metabolomica mirati dovevano chiarire i bersagli cellulari specifici alla base degli effetti osservati del CBD nel modello FASD. Nello specifico, sono stati presi di mira 363 metaboliti correlati ai mitocondri. I risultati hanno mostrato profili metabolomici significativamente differenti tra topi maschi e femmine in HIPP. Tuttavia, nel caso della PFC, queste differenze erano presenti solo nei maschi. I diversi profili metabolomici dei campioni sono stati confermati in Fig. 14 B, quando abbiamo tracciato i risultati utilizzando mappe di calore. Inoltre, in questa figura, il profilo metabolico dei campioni trattati con EtOH-CBD era significativamente diverso da quelli trattati con EtOH-VEH, e mostrava alcune somiglianze con i campioni ottenuti dal gruppo EtOH-W. Tutti questi dati sono in linea con i risultati discussi in precedenza, indicando un effetto più potente del CBD nei maschi rispetto alle femmine in queste condizioni sperimentali.

Inoltre, le nostre mappe di calore hanno mostrato che i metaboliti principalmente interessati nei campioni non sono classicamente parte dei principali processi mitocondriali, suggerendo che i mitocondri non sono uno dei principali bersagli cellulari per il CBD nei nostri modelli. Ciò è stato confermato dai test di immunoblotting di alcune delle principali proteine ​​coinvolte nella regolazione della fisiologia mitocondriale dei mammiferi e degli studi sulla perossidazione lipidica. Nel caso degli immunoblot, sono state analizzate le proteine ​​coinvolte nella dinamica mitocondriale, nel contenuto mitocondriale, nella bioenergetica mitocondriale e nel sistema antiossidante. Nel complesso, non sono state riscontrate differenze significative nella presenza di queste proteine ​​nei campioni e, quando erano presenti alcune differenze, erano principalmente nella PFC delle femmine, il che conferma i risultati precedenti riguardanti la diminuzione degli effetti del CBD nelle femmine. La perossidazione lipidica, una delle principali conseguenze dell’aumento dello stress ossidativo nelle cellule di mammifero, è stata analizzata misurando la generazione di MDA, un classico sottoprodotto della perossidazione lipidica. In questo caso, è stato riscontrato un aumento significativo di MDA nell’HIPP dei maschi trattati con EtOH-CBD. La mancanza di altri marcatori di aumento dello stress ossidativo o del danno mitocondriale suggerisce che questo aumento potrebbe essere compensato tramite l’attivazione antiossidante. Tuttavia, l’assenza dell’effetto di questo trattamento sui componenti principali della catena di trasferimento elettronico, così come su alcune proteine ​​con proprietà antiossidanti nelle cellule di mammifero (come SOD2 e Sirt3), suggerisce che percorsi alternativi potrebbero essere alla base di questo aumento. Questo aumento potrebbe essere una diretta conseguenza dei cambiamenti nel metabolismo lipidico (in particolare degli sfingolipidi) indotti dal trattamento con CBD. Il metabolismo lipidico è anche un bersaglio cellulare del CBD .

I dati di metabolomica sono stati analizzati utilizzando IPA. Le previsioni ottenute utilizzando questo potente software hanno confermato i risultati della Fig. 14, suggerendo che i mitocondri non sono il bersaglio cellulare primario alla base degli effetti del CBD nel modello FASD. Ancora una volta, queste previsioni hanno mostrato maggiori differenze nel caso dei maschi che nelle femmine. Infine, utilizzando l’IPA, sono stati analizzati gli effetti regolatori del CBD in alcuni dei principali percorsi canonici e malattie e funzioni correlate al metabolismo del CBD e/o con gli effetti osservati del FASD nei nostri campioni. I risultati hanno mostrato che il trattamento con CBD ha un impatto positivo su alcuni percorsi coinvolti nella sintesi proteica, nel metabolismo lipidico e nella forma neuronale. È interessante notare che erano presenti differenze tra individui maschi e femmine, specialmente nel caso della PFC. Ad esempio, il PFC delle femmine è l’unico gruppo di campioni in cui il trattamento con CBD non ha migliorato la trasmissione sinaptica.

In sintesi, gli studi di metabolomica confermano i risultati precedenti relativi al maggiore effetto del CBD nel modello FASD nei topi maschi rispetto alle femmine. Inoltre, suggerisce che i mitocondri non sono il bersaglio cellulare primario per il CBD in questi studi. Questi risultati suggeriscono che il CBD agisce attraverso diversi obiettivi, inclusi alcuni sul metabolismo lipidico e proteico.

Conclusioni

I risultati del presente studio rivelano che la somministrazione precoce e cronica di CBD ripara le alterazioni emotive e cognitive osservate nei topi maschi e femmine esposti al modello animale di FASD. Allo stesso modo, il CBD modula in modo dipendente dal sesso i cambiamenti di espressione genica e gli obiettivi metabolomici influenzati dall’esposizione del modello. È interessante notare che i dati suggeriscono l’assenza di obiettivi mitocondriali e ossidativi nella modulazione indotta dal CBD, sottolineando che il metabolismo lipidico e proteico potrebbe essere un altro percorso coinvolto nella riparazione cellulare osservata dopo la somministrazione cronica di CBD. La modulazione di Pparβ/δl’espressione genica potrebbe essere uno dei molteplici bersagli coinvolti nella riparazione cellulare indotta dal CBD e nella modulazione comportamentale. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per esplorare la reale implicazione di questo obiettivo nel meccanismo d’azione del CBD in questo modello di FASD. Nel loro insieme, questi risultati stimolano fortemente la possibilità di eseguire studi clinici per valutare gli effetti del CBD nei bambini affetti da FASD.