Confronto tra il Codice Diagnostico a 4 Cifre (4-Digit Code) e le Linee guida diagnostiche di Hoyme per i Disturbi dello Spettro Feto Alcolico

Susan J. Astley, PhD

Department of Epidemiology, School of Public Health and Community Medicine, University of Washington, Seattle, Washington

Sommario

OBIETTIVO: Il codice a 4 cifre per il disturbo dello spettro fetale alcolico e le linee guida diagnostiche di Hoyme per la sindrome dello spettro fetale alcolico differiscono in maniera marcata. Le performance dei due sistemi diagnostici è stata messa a confronto.

METODI: i criteri per il trattamento della sindrome dello spettro fetale alcolico del codice a 4 cifre e delle linee guida di Hoyme sono stati applicati a 952 pazienti che hanno ricevuto una diagnosi interdisciplinare di sindrome dello spettro alcolico fetale presso l’ Università di Washington attraverso l’uso del codice diagnostico a 4 cifre e 16 bambini con una comprovata assenza di esposizione prenatale all’alcool.

RISULTATI: La prevalenza della sindrome dello spettro fetale alcolico è stata del 3.7% con il codice a 4 cifre e del 4.1% con le linee guida di Hoyme. Nonostante le due prevalenze siano simili, i pazienti identificati non lo sono stati. Solo 17 pazienti hanno soddisfatto i criteri diagnostici per la sindrome dello spettro fetale alcolico per entrambi i sistemi. Un numero straordinario di pazienti (35%) ha soddisfatto il criterio di Hoyme del fenotipo facciale per la sindrome dello spettro fetale alcolico, ma solo 39 di questi 330 pazienti ha soddisfatto completamente il criterio di Hoyme per la diagnosi della sindrome dello spettro fetale alcolico. Persino alcuni dei bambini con assenza di esposizione all’alcool (25%) possedevano i tratti associati al FASD nel test di Hoyme. La specificità facciali di Hoyme per la sindrome dello spettro fetale alcolico per la diagnosi nel test di Hoyme sono state basse in questi gruppi.

CONCLUSIONI: Senza uno specifico fenotipo facciale, non è possibile formulare una diagnosi valida per la sindrome dello spettro fetale alcolico per i pazienti con esposizione prenatale all’alcool, in quanto non è possibile stabilire un nesso causale tra esposizione ed esiti, allo stesso modo non può essere formulata una diagnosi per i pazienti per cui non si è a conoscenza di una eventuale esposizione prenatale all’alcool, perché le caratteristiche facciali non possono essere usati come un valido indicatore di esposizione all’alcool. Le linee guida diagnostiche devono provare la specificità dei loro criteri facciali per la sindrome dello spettro fetale alcolico per corroborare i loro criteri diagnostici.

Il Disturbo dello spettro fetale alcolico (FASD) è un termine generale usato per descrivere l’intero spettro di effetti negativi osservati negli individui esposti all’alcool durante la gestazione. La Sindrome Alcolica Fetale (FAS) e la FAS parziale sono 2 delle svariate diagnosi mediche che rientrano nella designazione di FASD. Negli ultimi 10 anni, numerose linee guida per la diagnosi del FASD sono state pubblicate, tra cui le linee guide dell’ Institute of Medicine (IOM) del 1996 , il codice a 4 cifre per la diagnosi del FASD del 1997, 1999 e 2004, le linee guida per la diagnosi del FAS del Centre for Disease Control and Prevention (CDC) nel 2004, le linee guida per la diagnosi del FASD Canadesi nel 2005 e le linee guida di Hoyme del 2005. Un approccio interdisciplinare alla diagnosi, con un approccio attento alla situazione del paziente, come proposto inizialmente da Asltey, Clarren e colleghi, è stato adottato come criterio principali in tutte le successive linee guida. Differenze importanti esistono, però. Di tutte le linee guida pubblicate dopo il codice a 4 cifre, le linee guida canadesi sono le più simili ad esso. Entrambi i sistemi compro tutto lo spettro degli esiti diagnostici e aderiscono ad un criterio stringente che usa la definizione standard in medicina di ‘’anormale’’ come ≥ di 2 deviazioni standard in meno della media o del suo equivalente, ≤ 2.5esimo percentile.. I criteri usati dai 2 sistemi per identificare una diagnosi sotto la denominazione di FASD sono quasi identici. In contrasto con le linee guida Canadesi e il codice a 4-cifre, le linee guida del CDC riguardano soltanto il FAS e hanno dei criteri più rilassati sul sistema nervoso centrale (CNS) e sulla struttura facciale, usando valori di soglia ≥ di 1 Deviazione Standard al di sotto della media o ≤ del 10imo percentile. Per definizione, il 10imo percentile e -1 di deviazione standard sono entrambi valori nel range della normalità. Una deviazione standard al di sotto della media è equivalente al 16esimo percentile. Il 10imo percentile è equivalente a 1.3 deviazioni standard al di sotto della valore medio. Le linee guida di Hoyme, nonostante considerino lo spettro completo di esiti, si differenziano notevolmente dal codice a 4-cifre, dalle linee guida del CDC e dalle linee guida Canadesi. Per la diagnosi del FAS, le linee guida di Hoyme rilassano ancora i criteri facciali, richiedendo soltanto 2 delle 3 caratteristiche facciali richieste dal CDC; restringendo i criteri del CNS alle sole anormalità strutturali e rilassando il criterio per la ridotta circonferenza della testa dalla definizione medica di Microcefalia ( ≤ del 2.5esimo percentile) al ≤ del 10imo percentile. Hoyme e al hanno riferito le loro linee guida diagnostiche per il FASD come chiarificazione dei criteri dell’ IOM del 1996. I 2 set di linee guida sono però autorizzati da gruppi separati.

Tutti e 4 i gruppi di linee guida richiedono che l’esposizione prenatale all’alcool sia confermata, ma consentono una diagnosi del FAS se l’esposizione all’alcool è sconosciuta. Le linee guida di Hoyme vanno oltre specificando che l’esposizione prenatale all’alcool confermata debba essere eccessiva. Il codice a 4 cifre non richiede una conferma di esposizione eccessiva in quanto (1) non esiste un livello di esposizione in cui tutti i feti non siano a rischio di FAS; (2) richiedere un livello eccessivo di esposizione potrebbe mandare il pericoloso messaggio che soltanto livelli eccessivi di esposizione all’alcool possano essere dannosi al feto; e (3) è raramente possibile confermare l’accuratezza, la quantità e la frequenza dell’esposizione all’alcool riportata in clinica. Ci sono tante possibili minacce alla veridicità del resoconto dell’esposizione prenatale all’alcool del feto. Le madri interessate potrebbero essere riluttanti a confermare con accuratezza quanto abbiano bevuto durante la gravidanza, specialmente perché la diagnosi viene effettuata molti anni dopo la gravidanza. Inoltre, spesso la madre non è reperibile durante la visita diagnostica. L’ 81% dei bambini diagnosticati al DPN (Washington State FAS Diagnostic and Prevention Network sono in affido o in adozione; le informazioni sull’esposizione all’alcool sono quindi spesso ottenute attraverso fonti indirette. Il codice a 4 cifre ha però dimostrato che diagnosticare il FAS quando l’esposizione all’alcool è sconosciuta è comunque medicalmente valido. Questo perché il grado 4 del fenotipo facciale FAS, come definito dal codice a 4 cifre, è così specifico al FAS (99.8%) che può servire come strumento valido alla diagnosi del FAS. La sensibilità (100%) e la specificità (99.8%) del fenotipo facciale di grado 4 FAS sono state derivate da studi empirici propriamente progettati e verificati attraverso degli screening su alcune popolazioni e dei programmi di controllo e sorveglianza. Non appena i criteri facciali del FAS sono rilassati, la specificità e la sensibilità per il FAS diminuisce notevolmente. Nè le linee guida del CDS né le linee guida di Hoyme hanno analizzato o riportato i valori di sensibilità e specificità dei loro criteri più rilassati per il fenotipo facciale del FAS usati come loro criterio di diagnosi del FAS.

I criteri diagnostici di Hoyme per il FAS differiscono anche rispetto al codice a 4 cifre, alle linee guida del CDC e alle linee guida canadesi nel fatto che la diagnosi è basata solamente sulle caratteristiche fisiche della crescita, sulle anomalie facciale e sulle anormalità strutturali del cervello. Di conseguenza, un team interdisciplinare non avrebbero alcun ruolo nella derivazione di una diagnosi di FAS. Solitamente, la caratteristica più invalidante del FAS è l’handicap cognitivo/comportamentale. Con le linee guida di Hoyme un bambino rientrerebbe nei criteri del CNS per il FAS avendo nulla più che una circonferenza occipitale frontale (OFC) nel 10imo percentile, anche in presenza di funzione cognitive/comportamentali normali o sopra la norma. Una OFC nel 10imo percentile non rientra nello standard medico di Microcefalia (≤2.5esimo percentile). Per definizione, il 10% della popolazione generale ha una OFC ≤ del 10imo percentile. Al contrario, un bambino che presenta un forte ritardo mentale (QI di 55) ma non presenta alcuna prova di anormalità strutturale nel cervello non rientrebbe nei criteri diagnostici del FAS di Hoyme, perché la disfunzione cerebrale non è inclusa tra i criteri diagnostici di Hoyme A causa delle preoccupazioni riguardi i criteri diagnostici di Hoyme, ossia (1) il loro rilassare i criteri facciali senza confermare la specificità del fenotipo facciale o l’esposizione all’alcool prenatale, (2) il loro consentire una diagnosi di FAS in assenza di una esposizione prenatale all’alcool prenatale confermata utilizzando criteri facciali del FAS la cui specificità al FAS è sconosciuta, (3) richiedono una conferma di esposizione eccessiva all’alcool, quando in realtà le documentazioni sull’esposizione prenatale all’alcool sono di tipicamente poco affidabili, (4) includono soltanto misure strutturali/morfologiche di danno al CNS ed escludono misure funzionali e neurologiche di danno al CNS, (5) consentono ad una singola anormalità di servire come prova di danno al CNS e allo stesso tempo rilassano i criteri per una delle strutture facciali chiave (OFC) facendoli rientrare nel range della normalità (≤ 10imo percentile) e (6) le linee guida diagnostiche sono state create usando come base una popolazione non-rappresentativa (Sud africani e Nativi americani), questo studio è stato condotto per verificare la performance del test di Hoyme quando applicati a 2 popolazioni, ossia, la popolazione clinica FASD dell’ Università di Washington (una larga popolazione che è molto rappresentativa della popolazione degli Stati Uniti che richiede servizi diagnostici per il FASD) e un gruppo di bambini ad alto funzionamento con una confermata assenza di esposizione prenatale all’alcool, ingaggiati come gruppo di controllo nello studio. Gli obiettivi specifici dello studio sono stati (1) di verificare la specificità del fenotipo facciale FAS di Hoyme per la diagnosi del FAS quando applicato alla popolazione clinica FASD, (2) di verificare la specificità del fenotipo facciale FAS di Hoyme all’esposizione prenatale alcolica quando le linee guida diagnostiche di Hoyme sono applicate ad una popolazione di studio con una assenza confermata di esposizione prenatale all’alcool, (3) di confrontare la prevalenza del FAS ( con e senza una confermata esposizione prenatale all’alcool) tra i criteri di Hoyme e i criteri del codice a 4 cifre per il FAS quando entrambi i criteri sono stati applicati alla popolazione clinica FASD dell’università di Washington e (4) di confrontare, caso per caso, quali pazienti hanno ricevuto o meno una diagnosi di FAS quando i criteri di Hoyme e del codice a 4 cifre sono stati applicati alla popolazione clinica FASD dell’università di Washington.

METODI

Popolazione clinica FASD
La popolazione target di questo studio includeva tutti i pazienti diagnosticati fino ad oggi alla clinica DPN FASD dell università di Washington. Un set completo di dati (più di 2000 campi di informazione, di documentazione prenatale e esposizioni di tutta la vita e risultati, includendo fotografie del viso standardizzate) è raccolto e inserito in un database per ogni paziente che riceve una valutazione diagnostica FASD alla clinica FAS DPN, con un consenso informato e approvazione dell’ Human Subject Review Board dell’università di Washington. Più del 98% dei pazienti danno il loro consenso; i dati quindi sono molto rappresentativi dell’intera popolazione FAS DPN dell’università di Washington. Tutti i pazienti FAS DPN sono stati visitati da un team clinico interdisciplinare con le versioni del codice diagnostico a 4 cifre del 1997, 1999 o 2004. I parametri di tutti i pazienti che hanno passato i parametri inclusivi sono stati inclusi nello studio, non c’è stato nessun criterio di esclusione. I criteri di inclusioni sono stati i seguenti: (1) il paziente ha ricevuto una valutazione diagnostica FASD interdisciplinare alla clinica DPN FAS dell’università di Washington utilizzando il codice diagnostico FASD a 4 cifre; (2) il paziente ha dato il consenso all’uso dei dati clinici FAS DPN per fini di ricerca; e (3) tutti i dati necessari a fare una diagnosi FAS attraverso le linee guida di Hoyme ( misurazioni della crescita, del viso, della crescita del cervello e/o della morfogenesi e dell’esposizione prenatale all’alcool) erano disponibili nel registro del paziente.

Popolazione di ricerca con nessuna esposizione all’alcool
Le informazioni di 16 bambini con una comprovata assenza di esposizione all’alcool prenatale, inseriti come pazienti di controllo in uno studio MRI recentemente completato, sono stati inclusi in questa studio. Lo studio MRI è stato condotto con il consenso dei pazienti e l’approvazione dell’ Human Subject review Board dell’università di Washington. Siccome solo 4 dei 952 pazienti nella popolazione clinica FASD hanno avuto un’assenza comprovata di esposizione prenatale all’alcool, questo grande set di pazienti non-esposti è stato incluso per una migliore valutazione della specificità del fenotipo facciale FAS di Hoyme per l’esposizione prenatale all’alcool. Se il fenotipo facciale FAS di Hoyme è specifico (cioè causato solo ) all’esposizione prenatale all’alcool, nessuno di questi bambini dovrebbero averlo. I 16 bambini di questa popolazione di studio avevano dagli 8 ai 15 anni; 8 erano femmine, 13 erano bianchi, 2 erano neri e 1 era americano di origini asiatiche. Il loro IQ secondo i valori della Wechsler Intelligence Scale variava tra il 112 e il 133.

Le linee guida diagnostiche di Hoyme
I criteri di Hoyme (tabella 2) per la diagnosi di FAS con confermata presenza di esposizione all’alcool prenatale e per la diagnosi in assenza di conferma di esposizione all’alcool prenatale sono stati applicati alle 2 popolazioni. Questi criteri sono stati usati per generare 2 variabili di esito, ossia, fenotipo facciale di Hoyme (presente o assente) e diagnosi FAS di Hoyme con o senza la prova dell’esposizione all’alcool da parte della madre (presente o assente). Siccome i criteri per questi risultati diagnostici sono basati esclusivamente su fattori fisici individuati attraverso una misurazione ( altezza, peso, lunghezza delle fessure palpebrali (PFL) e circonferenza della testa) sono stati creati e applicati degli algoritmi al computer ai set di dati elettronici per generare le variabili di esito. Ciò ha eliminato ogni potenziale errore umano o possibile pregiudizio.

Codice FASD di diagnosi a 4 Cifre (2004)
Tutti i pazienti dello studio clinico (n=952) sono stati diagnosticati in precedenza dal team diagnostico interdisciplinare dell’università di Washington. Il loro codice diagnostico a 4 cifre e tutti i risultati diagnostici raccolti per la loro diagnosi sono stati registrati nel database clinico DPN FAS. Il codice diagnostico a 4 cifre FASD è stato pubblicato per la prima volta nel 1997 ed è stato aggiornato nel 1999 e nel 2004. Per gli scopi di questo studio, tutti i codici in questione sono stati aggiornati per riflettere la versione del 2004 del codice diagnostico a 4 cifre FASD. Questi aggiornamenti includevano l’uso della guida labbro-filtro per la pelle scura e i valori normativi PFL per tutti i pazienti di colore, l’uso delle tabelle per la circolarità dell labbro superiore per valutare la sottigliezza delle labbra, l’uso di nuove tabelle dei gradi di crescita e la codifica dell’QI generale come ≤ 60 come livello CNS 3 invece che 4. Siccome tutti gli aggiornamenti sono stati solamente trasformazioni numeriche di dati esistenti, i codici a 4 cifre sono stati aggiornati al 2004 utilizzando algoritmi al computer e applicandoli ad un set di dati esistente. In questo modo non c’è stato rischio di errore umano durante l’aggiornamento dei dati. Tutti i pazienti della popolazione dello studio MRI hanno ricevuto diagnosi attraverso il codice diagnostico a 4 cifre del 2004, il loro codice a 4 cifre non ha necessitato di un aggiornamento.
Il codice diagnostico a 4 cifre riflette la grandezza di espressione di 4 elementi diagnostici del FASD, nel seguente ordine: (1) mancanza di crescita, (2) fenotipo facciale FAS, (3) anormalità nel CNS e (4) esposizione all’alcool prenatale. Una descrizione dettagliata del codice diagnostico a 4 cifre è presentata nella Diagnostic Guide for Fetal Alcohol Syndrome and Related Conditions: The 4-Digit Diagnostic Code.
In breve, la grandezza di espressione delle singole caratteristiche viene classificata in maniera indipendente in una scala Likert a 4 punti, con 1 punto che riflette la completa assenza della caratteristica del FAS e con 4 che riflette una forte e “classica” presenza della caratteristica del FAS. Ogni grado della scala Lkert è definito specificatamente ad un caso. Ci sono 256 possibili codici diagnostici a 4 cifre, variando tra 1111 e 4444. Ogni singolo codice diagnostico a 4 cifre cade in una di 22 categorie di diagnosi clinica (contrassegnate da A a V). Otto delle 22 categorie diagnostiche (categorie A-C e E-I) rientrano in generale sotto la designazione di FASD. Questo studio si concentra sulle categorie A e B, ovvero FAS con esposizione all’alcool certa e FAS con esposizione all’alcool sconosciuta. Il criterio del 2004 per queste due categorie diagnostiche è presentato nella tabella 3 in un formato che favorisca un confronto diretto con i criteri FAS di Hoyme nella tabella 2. Questo studio si concentra anche sul fenotipo facciale FAS. Il sistema a 4 gradi del fenotipo facciale FAS del codice a 4 cifre è presentato nella figura 2 e 3. Il sistema di classificazione a 4 punti per la mancanza di crescita è il seguente: grado 1, altezza e peso > 10imo percentile; grado 2, altezza o peso ≤ del 10imo percentile ma > del 3o percentile, grado 3, altezza o peso ≤ del 3o percentile, grado 4, altezza e peso ≤ del 3o percentile. Il sistema di classificazione a 4 punti per il CNS è il seguente: grado 1, nessuna evidenza di disfunzione o ritardo; grado 2, evidenza di moderata disfunzione; grado 3, evidenza di grave disfunzione; grado 4, evidenza di danni strutturali o neurologici. Il sistema di classificazione per l’esposizione prenatale all’alcool è il seguente: grado 1; confermata assenza di esposizione all’alcool dal concepimento alla nascita; grado 2, esposizione all’alcool sconosciuta; grado 3, esposizione confermata e il livello di esposizione è basso-moderato o sconosciuto; grado 4, esposizione confermata e il livello di esposizione è alto. Una più dettagliata definizione di questi gradi sono state pubblicate.
Questo studio non ha confrontato le altre diagnosi (parziale FAS, malattie neurologiche dello sviluppo legate all’alcool [ARND]e difetti congeniti legati all’alcool [ARBD]) sotto la designazione di FASD tra i 2 sistemi diagnostici per le seguenti ragioni. I criteri di Hoyme per parziale FAS e ARND includono “prove di un complesso schema di anormalità cognitive e comportamentali” ma la descrizione di Hoyme di questi complessi schemi non è abbastanza specifica per un applicazione certa del criterio nel set di dati FAS DPN. Ad esempio, le linee guida di Hoyme non definiscono quanto severe debbano essere le anormalità (1 SD sotto la media?2 SD sotto la media?) o quanti campi di funzione debbano essere danneggiati (2 campi? 3?) per costituire un complesso schema di anormalità. In contrasto, il codice a 4 cifre, le linee guida CDC e le linee guida canadesi forniscono livelli specifici.
Il criterio di Hoyme per l’ARBD non potrebbe essere confrontato con i 2 sistemi perché, come le linee guida del CDC e le linee guida Canadesi, il codice a 4 cifre non riconosce l’ARBD come una classificazione diagnostica medica.

Analisi
La prevalenza del FAS nella popolazione clinica FASD è stata calcolata usando il codice a 4 cifre del 2004 e i criteri di Hoyme per il FAS(con e senza confermata presenza prenatale di alcool). Il numero di pazienti che hanno soddisfatto i criteri di Hoyme per il fenotipo facciale FAS sono stati calcolati in entrambe le popolazioni di studio. La specificità del fenotipo facciale di Hoyme per la diagnosi FAS di Hoyme è stata calcolata in questo modo: il numero di pazienti senza il fenotipo facciale FAS di Hoyme diviso dal numero di pazienti senza una diagnosi Hoyme per il FAS. La specificità del fenotipo facciale di Hoyme per l’esposizione prenatale all’alcool è stata calcolata come segue: numero di pazienti senza il fenotipo facciale FAS di Hoyme diviso il numero di pazienti con una comprovata assenza di esposizione prenatale all’alcool. Ogni stima della specificità è stata accompagnata da un intervallo di sicurezza del 95%(CI). La specificità si riferisce all’abilità di un test o di un risultato di indicare una non-malattia quando non è effettivamente presente una malattia. Se un risultato non è specifico, indicherà quindi falsamente la presenza di una malattia in pazienti non-malati. Un test binomiale è stato usato per comparare la frequenza osservata del fenotipo facciale di Hoyme con la frequenza che ci si aspettava (0%) nella popolazione dei 16 bambini con una confermata assenza di esposizione prenatale all’alcool.

RISULTATI

Linee guida di Hoyme applicate alla popolazione clinica FASD

Gruppo di studio
Dei 956 pazienti diagnosticati fino ad oggi nella clinica FAS DPN, 952 (99.6%) hanno soddisfatto i criteri di inclusione per questo studio (tabella 4). Dunque, questa popolazione d studio è molto rappresentativa dell’intera popolazione FAS DPN vista negli ultimi 13 anni. La popolazione di studio rappresenta un gruppo di varie etnie, che va da un età di 0.2 fino a 50.8 anni di età al tempo della diagnosi. Un totale di 732 pazienti (77%) avevano un codice da 4 cifre del 2004 che rientrava nella definizione di FASD. Ulteriori 147 pazienti (15%) presentavano anormalità facciali, di crescita e/o di CNS ma la loro esposizione prenatale all’alcool era sconosciuta. Altri 4 pazienti avevano una comprovata assenza di esposizione prenatale all’alcool. Questa popolazione di pazienti, quindi, riflette la varietà di risultati ed esposizioni che è possibile tipicamente ritrovare in una clinica diagnostica FASD; non tutti i pazienti riferiti alla clinica ricevono una diagnosi di FASD

Obiettivo specifico 1
Il 35% dei pazienti ( 330 su 952) hanno soddisfatto completamente i criteri di Hoyme per il fenotipo facciale di Hoyme. Solo 39 (11.8%) dei 330 pazienti con il fenotipo facciale di Hoyme hanno soddisfatto i criteri di Hoyme per una diagnosi di FAS ( con e senza comprovata presenza di esposizione prenatale all’alcool). La specificità del fenotipo facciale FAS di Hoyme per la diagnosi FAS di Hoyme in questa popolazione clinica è stata del 68% (622 su 913 pazienti; 95% CI: 65%-71%). Dei 330 pazienti con il fenotipo facciale FAS di Hoyme, la maggior parte non ha presentato altre caratteristiche del FAS: il 60% non ha presentato mancanze di crescita ( percentile di altezza e peso > del 10imo percentile). Il 74% non possedevano il fenotipo facciale del codice a 4 cifre (grado 4); l’82% non presentava microcefalia (OFC ≤ del 2.5esimo percentile); il 77% avevano un OFC > del 10imo percentile; l’89% dei 32 studi MRI clinicamente indicati erano normali; e il 64% dei pazienti non aveva un’esposizione prenatale all’alcool confermata o eccessiva. E’ importante notare che altri 84(25%) dei 330 pazienti avrebbero probabilmente soddisfatto i criteri di Hoyme per un parziale FAS( con o senza presenza comprovata di esposizione prenatale all’alcool). Ciò è basato sull’assunto che i criteri di Hoyme per uno schema complesso di anormalità comportamentali e cognitive sono comparabili al codice a 4 cifre di grado 3. Nonostante ciò, 24 di questi 84 bambini non presentavo alcuna prova di danni al cervello o disfunzioni. La loro unica disfunzione è stata la crescita ridotta. Se la specificità del fenotipo facciale FAS di Hoyme è calcolata per la diagnosi di Hoyme per il FAS assieme a quella per il FAS parziale la specificità aumenta, ma solo fino al 75% (622 su 829 pazienti, 95% CI: 72%-78%)

Obiettivo specifico 3
La prevalenza del FAS (con o senza comprovata presenza di esposizione all’alcool prenatale) determinata con il codice a 4 cifre del 2004 è stata del 3.7% (25 su 952). La prevalenza del FAS (con o senza comprovata presenza di esposizione all’alcool prenatale) determinata con le linee guida di Hoyme per il FASD è stata del 4.1% (39 su 952). Nonostante la prevalenza sia simile, i pazienti identificati con i due sistemi erano diversi. Solo 17 pazienti hanno soddisfatto entrambi il codice a 4 cifre e i criteri di Hoyme per il FAS.

Obiettivo specifico 4
Dei 39 pazienti che hanno soddisfatto i criteri di Hoyme per il FAS, 22 (56.4%) non hanno soddisfatto i criteri FAS del codice a 4 cifre. I 22 pazienti avevano un età tra i 0.8 ai 21.4 anni ed erano di diverse etnie ( bianchi, 64%; neri, 14%; nativi americani, 0%; altri, 22%). Non hanno soddisfatto i criteri del codice a 4 cifre per il FAS per uno o più di questi motivi. 13 (59%) avevano un fenotipo facciale nel range della normalità (grado 2), come definito dal codice a 4 Cifre. 2 avevano un’esposizione prenatale all’alcool sconosciuta e delle caratteristiche facciali troppo blande (grado 2 o 3, non sufficientemente specifiche al FAS) per consentire di etichettare il risultato come FAS in assenza un esposizione certa. 7 (32%) hanno soddisfatto il criterio FAS parziale del codice a 4 cifre. Per mostrare quanto diversi siano i criteri per il FAS di Hoyme e del codice a 4 cifre i risultati di 1 dei 22 bambini (un 14enne caucasico) che ha soddisfatto i criteri di Hoyme per il FAS ma non per il codice a 4 cifre sono presentati nella figura 4. il codice a 4 cifre non ha classificato questo bambino come malato di FAS o altre diagnosi sotto la definizione di FASD, perché l’esposizione all’alcool è stata sconosciuta e i risultati osservati con questo bambino ( piccola statura e microcefalia) non erano specifici al FAS. Poiché le linee guida di Hoyme richiedono che solo 2 delle 3 caratteristiche facciali del FAS siano presenti ( in questo caso, PFL nel 1o percentile e filtro grado 4), questo bambino può presentare e si presenta con un labbro superiore molto spesso (grado di Labbro-filtro 1). Questo risulta in un fenotipo facciale che né sembra dismorfico né ricorda il FAS (fig.4). Le caratteristiche facciale di questo bambino sono state misurate al tempo della diagnosi direttamente da 2 medici e attraverso l’uso di analisi fotografica, in concordanza con tutti e 3 le misure. Esempi in fotografia del grado 4 del fenotipo facciale FAS, come definito dal codice a 4 cifre, sono presentati per confronto nella figura 3.
Al contrario, dei 35 pazienti che hanno soddisfatto i criteri del codice a 4 cifre per il FAS, 18 (51.4%) non hanno superato il criterio di Hoyme per il FAS. I 18 pazienti avevano un età compresa tra 1.5 d 24.3 anni ed erano di diverse etnie (bianchi, 39%; neri, 11%; nativi americani, 0%); altri, 50%). Non hanno superato il criterio di Hoyme per il FAS per più di una delle seguenti ragioni. Sette (39%) non hanno evidenziato segni di anormalità strutturali del cervello, ma tutti e 7 presentavano evidenza di una significativa disfunzione del cervello (Grado 3 CNS del codice a 4 cifre) (tabella 1), compresi 3 con un QI tra 56 e 64. Dodici (67%) avevano un’esposizione prenatale confermata all’alcool (grado 3 del codice a 4 cifre), ma le informazioni disponibili non erano abbastanza per stabilire se questa esposizione fosse eccessiva ( grado 4 del codice a 4 cifre). 6 di questi 12 bambini avevano un codice a 4 cifre di tipo 4443, che conferma chiaramente che un esposizione eccessiva non è necessaria per causare gli effetti più severi del deficit di crescita, delle caratteristiche facciali del FAS e dei danni del CNS. Sei bambini (33%) avrebbero probabilmente soddisfatto i criteri di Hoyme per il FAS parziale. Questi individui presentavano una significativa disfunzione celebrarle (grado 3 del codice a 4 cifre) ma non presentavano prove di anormalità nella struttura del cervello.

Linee guida di Hoyme applicate alla popolazione con confermata assenza di esposizione all’alcool prenatale.

Obiettivi specifici 2 e 3
quando il criterio di Hoyme per il fenotipo facciale FAS è stato applicato ai 16 bambini con confermata assenza di esposizione prenatale all’alcool che avevano partecipato allo studio MRI come gruppo di controllo, 4(25%) dei 16 bambini hanno soddisfatto il criterio di Hoyme per il fenotipo facciale del FAS. Questa frequenza osservata del 25% è stata significativamente più grande della frequenza prevista dello 0% (test binomiale, P< .001). La specificità dell fenotipo facciale FAS di Hoyme per l’esposizione prenatale all’alcool in questa popolazione di studio è stata del 75% (12 su 16 bambini; 95% CI: 50%-89%). Tutti è 4 i soggetti presentavano una crescita normale, un fenotipo facciale normale secondo il codice a 4 cifre (grado 2), OFC normale, risultati di MRI del cranio normali e una performance neuropsicologica sopra la media, compreso un QI tra 124 e 128. Nessuno dei 16 bambini ha soddisfatto i criteri del codice a 4 cifre per il fenotipo facciale FAS (grado 4). L’unico scopo per cui sono stati inclusi questi 16 bambini è stato quello di accertare la specificità del fenotipo facciale FAS per l’esposizione prenatale all’alcool. Per completezza, si potrebbe dire che nessuno dei 16 bambini ha soddisfatto il criterio di Hoyme o del codice a 4 cifre per la diagnosi di FAS, ma questo era noto fin dall’inizio dello studio. Per definizione, un individuo che non è stato esposto all’alcool non può essere a rischio di FAS.
E’ interessante notare che, nonostante solo 4 dei 952 pazienti nella popolazione clinica FASD avevano una confermata assenza di esposizione all’alcool prenatale, 1 (25%) paziente ha soddisfatto anche il criterio di Hoyme per il fenotipo facciale FAS completo. Il bambino aveva un fenotipo facciale normale secondo il codice a 4 cifre (grado 2) ed aveva un deficit di crescita (grado 4). Questa osservazione riflette la specificità del 75%.

DISCUSSIONE

Specificità del fenotipo facciale FAS e il suo impatto sulla Diagnosi
Questo studio dimostra che uno straordinario numero di pazienti nella clinica DPN FAS ha soddisfatto il criterio di Hoyme per il fenotipo facciale FAS completo (35%; 330 su 952 pazienti), mentre molto pochi di loro hanno soddisfatto il criterio di Hoyme per una diagnosi di FAS (11.8%; 39 su 330 pazienti). Se il fenotipo facciale FAS di Hoyme fosse specifico al FAS ci si aspetterebbe che la grande maggioranza di quelli che presentano un viso FAS abbiano il FAS; invece, è stato osservato il contrario. La grande maggioranza di quello con il viso FAS (88.2%; 291 su 330 pazienti) non avevano il FAS. Se il viso FAS di Hoyme fosse specifico (causato solamente da) all’esposizione prenatale all’alcool, un individuo non potrebbe avere il viso FAS se non sono stati esposti all’alcool. Invece, questo studio ha scoperto che il 25% dei bambini con una comprovata assenza di esposizione all’alcool, in entrambe le popolazioni di studio, hanno soddisfatto il criterio per il viso FAS di Hoyme.
Nonostante questi risultati siano preoccupanti, non sono stati inaspettati. Rilassare 1 dei criteri facciali nel range della normalità (PFL maggiore o uguale al 10imo percentile), richiedere la presenza di soltanto 2 su 3 caratteristiche facciali e consentire a 2 delle caratteristiche di essere espresse nella loro versione più tenue dello spettro possibile (ad esempio, un paziente caucasico con un PFL nel 10imo percentile con un filtro abbastanza liscio ma un labbro superiore molto spesso [grado 1]), rende possibile al criterio diagnostico di individuare molti individui con un fenotipo facciale normale. 150 dei 330 pazienti con il fenotipo facciale FAS di Hoyme presentavano un fenotipo facciale che erano solamente di grado 2 secondo il codice a 4 cifre. Il grado 2 (per definizione) è ben dentro i normali livelli per la popolazione generale.
Nonostante lo scopo primario di questo studio fosse la diagnosi di FAS, i criteri FAS rilassati di Hoyme mettono a repentaglio la validità clinica del criterio di Hoyme per un FAS parziale. Il criterio di Hoyme per il FAS parziale usa gli stessi criteri rilassati del fenotipo facciale FAS e richiedono che sia presente solo 1 altra caratteristica (deficit di crescita, deficit di crescita del cervello o morfogenesi anormale o prove di un complesso schema di anormalità comportamentali o cognitive). Una esposizione prenatale all’alcool confermata non è necessaria. Di conseguenza, un individuo caucasico che presenta le seguenti caratteristiche facciali soddisferebbe i criteri di Hoyme per il FAS parziale: crescita e altezza nel 10imo percentile e peso nel 95esimo percentile; faccia, PFL nel 10imo percentile, un filtro abbastanza liscio (grado 4) e un labbro superiore molto spesso (grado 1); CNS, struttura e funzione normali; alcool, esposizione sconosciuta. Con il codice a 4 cifre, questo bambino non rientrerebbe nemmeno nella designazione di FASD, perché i risultati sono tra il range della normalità e quelli di una leggere disfunzione, l’unica disfunzione che risulterebbe (l’altezza nel 10imo percentile) non è specifica all’esposizione alcolica prenatale, e l’esposizione all’alcool è sconosciuta. In contrasto con le linee guida di Hoyme, il codice a 4 cifre richiede una comprovata esposizione prenatale all’alcool per una diagnosi di FAS parziale, in quanti il codice a 4 cifre permette una diagnosi di FAS parziale con criteri facciali rilassati al grado 3 in alcuni casi. Il grado 3 è meno specifico al FAS e all’esposizione prenatale all’alcool; perciò, il codice a 4 cifre non consente il suo uso come strumento di misura dell’esposizione prenatale all’alcool in individui in cui essa è sconosciuta.
Perché così sono importanti la sensitività e la specificità del fenotipo facciale FAS per la validità medica di una diagnosi di FAS? Quando facciamo una diagnosi di FAS, stiamo dicendo implicitamente che l’individuo ha una sindrome causata dall’esposizione prenatale all’alcool. Stiamo anche dicendo che la madre ha bevuto alcool durante la gravidanza e, come risultato, ha nuociuto al proprio bambino. Queste sono conclusioni azzardate da fare e non sono prive di conseguenze mediche ed etiche. Quanto siamo sicuri quando creiamo un collegamento causale tra l’esposizione prenatale all’alcool di un individuo e le sue caratteristiche sindromiche, specialmente quando 2 delle 3 caratteristiche di questa sindrome (deficit di crescita e danni/disfunzioni del CNS) non sono specifiche ( causate solo da) all’esposizione prenatale all’alcool. La validità della diagnosi si basa solamente sulla specificità del fenotipo facciale per l’esposizione (all’alcool) e il risultato (FAS). Se un insieme di caratteristiche facciali è davvero unico per l’esposizione prenatale all’alcool (cioè che l’alcool è l’unico agente che può causare questo fenotipo facciale) ed è unico alla diagnosi di FAS ( volendo dire che questo preciso fenotipo non è presente in alcun’altra condizione medica), dovremmo quindi aspettarci di osservare il seguente: (1) la faccia sarebbe molto sensibile al FAS (individui con il FAS avrebbero il fenotipo facciale FAS) (2) la faccia sarebbe molto specifica al FAS (individui senza il FAS non avrebbero il fenotipo facciale FAS), e (3) la faccia sarebbe molto specifica all’esposizione prenatale all’alcool (individui con comprovata assenza di esposizione non presenterebbero il fenotipo facciale FAS). Il grado 4 del fenotipo facciale FAS, come definito nel codice a 4 cifre, dimostra tutte e 3 queste qualità. Un fenotipo facciale molto specifico da valore alla diagnosi di FAS, perché la presenza della caratteristica conferma che l’individuo è stato influenzato dall’esposizione prenatale all’alcool che hanno subito. Il viso non solo conferma che gli individui sono stati colpiti dall’assunzione prenatale di alcool ma conferma anche che sono stati esposti all’alcool. Quando facciamo una diagnosi di FAS dipendiamo da questa seconda conferma in assenza di informazioni sull’esposizione prenatale all’alcool. Se la faccia è davvero specifica all’alcool, un individuo non potrà avere il fenotipo facciale FAS se non è stato esposto all’alcool. Questo è il motivo per cui in tutte le linee guida diagnostiche è possibile ed è consentito effettuare una diagnosi di FAS anche quando l’esposizione prenatale all’alcool è sconosciuta. La faccia è così specifica all’esposizione all’alcool che può servire come valido strumento per accertare l’esposizione all’alcool. Questo è anche il motivo per cui tutte le linee guida diagnostiche non possono e non consentono di diagnosticare l’ ARND (o i suoi equivalenti) quando non ci sono informazioni sull’esposizione prenatale all’alcool. Poiché il fenotipo facciale FAS non è presente nell’ ARND, non può servire come strumento per accertare l’esposizione prenatale all’alcool. In assenza di un fenotipo facciale altamente specifico, la validità del processo diagnostico crolla precipitosamente; gli esiti degli individui non possono essere collegati alla loro esposizione prenatale all’alcool, il FAS diventa indistinguibile dall’ARND/dagli effetti dell’alcool sul feto, e le diagnosi non possono essere effettuate quando l’esposizione all’alcool è sconosciuta. Considerando il fondamentale ruolo che il fenotipo facciale FAS gioca nella diagnosi del FAS, la sua specificità non può essere presunta ma deve essere confermata attraverso studi empirici propriamente organizzati.

La base di conoscenze comprovate che reggono il fenotipo facciale FAS
Una serie di studi empirici in laboratorio, di studi clinici e di studi di screening e sorveglianza di una popolazione sono stati condotti da Astley, Clarren e colleghi nel corso di 10 anni, per stabilire una base di conoscenze comprovate che supportasse la validità diagnostica del fenotipo facciale FAS di grado 4 del codice a 4 cifre. Nel 2004, il CDC ha incorporato le 3 anomalie nelle loro linee guida per il FAS ma hanno rilassato i limiti per il criterio PFL da ≤ 2.5esimo percentile a ≤ 10imo percentile. Il CDC non ha riportato delle misurazioni sulla sensibilità o sensitività per validare i loro nuovi criteri più rilassati.
Le linee guida del CDC citano una serie di studi atti a supportare il loro criterio per il fenotipo facciale FAS, ma il rilassamento degli standard del criterio PFL vanno contro la letteratura scientifica. Ad esempio, le linee guida del CDC riportano “Uso di queste 3 caratteristiche cardinali (filtro liscio, vermiglio sottile e piccole fessure palpebrali) per verificare se la dismorfia di un individuo è coerente con il FAS ed è compatibile con il report IOM ed altri sistemi diagnostici attualmente in uso. “ Le 3 caratteristiche sono “compatibili” con l’IOM e le linee guida del codice a 4 cifre, ma la grandezza dell’espressione del PFL non lo è. Le linee guida dell’IOM enunciano “ In questa area, le fessure palpebrali sono corte, solitamente misurano molto al di sotto di -2 SD (deviazioni standard) per l’età”.
La media del PFL tra tutti i pazienti diagnosticati come soggetti FAS nella clinica DPN FAS di Washington era di -4 SD (± 1.3 SD). Sia l’IOM che i riferimenti PFL FAS DPN sono notevolmente al di sotto del criterio del 10imo percentile ( o del suo equivalente, -1.28 SD) fissato dal CDC. Il CDC in effetti riporta che l’uso del valore di soglia del terzo percentile per il PFL riduce i potenziali risultati falsi positivi per la diagnosi. Le linee guida del CDC inoltre riportano anche che, “usando misurazioni antropometriche di tutte le caratteristiche facciali, i ricercatori clinici hanno confermato la linea mediana delle anormalità di queste caratteristiche”.
In realtà, lo studio di Moore e Al non includeva tutte le caratteristiche facciali. 2 delle 3 caratteristiche facciali (la levigatezza del filtro e la sottigliezza del labbro) non sono mai stati analizzate, e la media PFL tra i 41 soggetti esposti all’alcool è stata di -3.6 SD (± 1.6 SD), di nuovo molto al di sotto del 10 percentile fissato dal CDC. Infine, le linee guida del CDC hanno riportato che “Gli studi di campioni di riferimento clinici anche supportano queste caratteristiche come discriminanti per il FAS. Ma Astley e Clarren non hanno riportato che queste caratteristiche fosse discriminanti per il FAS quando il PFL è rilassato fino al 10imo percentile. Coles e Al non hanno incluso un gruppo di studio che avesse il FAS, non hanno riportato quali caratteristiche facciali fossero state analizzate e non hanno condotto un’analisi discriminante per delineare il fenotipo facciale FAS.
Nel 2005, il criterio di Hoyme ha nuovamente rilassato i criteri diagnostici per il fenotipo facciale FAS a ≥ 2 dei 3 criteri facciali del CDC. Come il CDC, Hoyme e al non hanno fornito delle misurazioni di sensitività o specificità per validare i loro criteri più rilassati. Non hanno anche riportato quali metodi hanno usato per arrivare alla conclusione che i criteri facciali debbano essere ridotti a 2 caratteristiche. È interessante notare che questi criteri rilassati non sono più coerenti con i criteri facciali definiti da David Smith, che originariamente ha coniato il termine FAS. Nel 1979, Smith riportava:

Per quanto riguarda la diagnosi, forse il punto più importante ad emergere negli ultimi anni è che le anormalità facciali viste nei bambini affetti sono il complesso di caratteristiche che rendono il FAS un’entità clinicamente riconoscibile. Molte malattie hanno per conseguenza un deficit mentale o di crescita, ma nel FAS i deficit sono presenti in un paziente la cui faccia ha delle fessure palpebrali corte, un labbro superiore ipoplastico e un contorno del vermiglio assottigliato e un filtro liscio o assente. Fino ad ora, le descrizioni delle caratteristiche facciali del FAS che sono apparse nella letteratura scientifica non sempre hanno enfatizzato le stesse anormalità. Questo ha portato ad un po’ di confusione, ma l’ispezione delle fotografie che accompagnano questi report non lasciano alcun dubbio sulla somiglianza delle caratteristiche del viso dei pazienti FAS.

Punti di forza e Limiti che influenzano la validità
I metodi e la progettazione dello studio usati da Hoyme e al per formulare le loro linee guida diagnostiche presentano sia punti di forza che limiti. Punti di forza chiave includono l’uso di team interdisciplinari abili capeggiati da esperti nel campo della diagnosi di FASD; l’uso di strumenti di misurazione oggettiva standardizzati per migliorare l’affidabilità delle misurazioni; l’accesso ad un grande campione di studio basato sulla popolazione. Parecchi limiti, però, mettono a rischio la validità delle linee guida. (1) Hoyme e al hanno riportato che l’obiettivo del loro studio è stato quello di formulare una chiarificazione più precise delle linee guida diagnostiche IOM del 1996 per la “la pratica pediatrica generale”. Al contrario, la distribuzione di etnie della loro popolazione di studio (92 sud africani e 71 Nativi americani) non è rappresentativa della loro popolazione target prefissata (pratica pediatrica generale). (2) Hoyme e al hanno usati dati di pazienti sud africani e nativi americani precedentemente diagnosticati (1998-2003) per formulare i loro criteri diagnostici. Tuttavia, è stata usata una guida per il labbro-filtro sbagliata (Caucasici) per misurare la sottigliezza del labbro della loro popolazione sud africana. L’uso di una guida labbro-filtro caucasica con una popolazione principalmente sud africana risulterebbe in una sostanziale errata classificazione diagnostica. La direzione dell’errore sarebbe di sottovalutare la prevalenza del fenotipo facciale FAS. La creazione di un criterio diagnostico da un set di dati dominato da soggetti che presentavano una caratteristica chiave facciale misurata con uno strumento sbagliato avrebbe messo a repentaglio la validità clinica di questi metodi. Hoyme e al hanno riportato, “Una debolezza dell’approccio diagnostico proposto è che i valori normativi attualmente usati per la crescita e per le caratteristiche morfologiche facciale sono basati largamente su popolazioni caucasiche.” La guida labbro-filtro per i neri è stata resa disponibile ai medici nel 2003, prima della pubblicazione delle linee guida diagnostiche di Hoyme nel 2005. Perciò la guida labbro-filtro per neri non è stata disponibile nel momento in cui la popolazione sud africana è stata diagnosticata, la popolazione sud africana potrebbe non essere stata una popolazione appropriata da includere nella formulazione delle linee guida di Hoyme. (3) Le linee guida di Hoyme hanno descritto la guida Labbro-Filtro come di seguito: “ Il grado 1 è considerato completamente normale, mentre un grado 5 è considerato indicativo di FAS”. Ciò è incorretto; il grado 1 è altamente anormale. La guida Labbro-Filtro riflette una curva normale in cui il grado 3 è la media (50esimo percentile) e il grado 1 e 5 riflettono gli estremi di una curva normale (<2.5esimo percentile d > 97.5esimo percentile, rispettivamente). Il grado 4 per le labbra e il filtro non è 4 gradi sopra il normale ma solo 1 grado solo il normale. Dunque, il rilassare i criteri facciali a solo 2 delle 3 caratteristiche e allo stesso tempo consentire a 2 delle caratteristiche di essere espresse vicino o nel range della normalità (grado 4 o 10imo percentile), identificherebbe una predominanza di individui con un fenotipo facciale normale. Questo è esattamente ciò che è successo quando i criteri facciali di Hoyme sono stati applicati alla popolazione clinica FAS DPN e alla popolazione di controllo con comprovata assenza di esposizione prenatale all’alcool. (4) Infine, Hoyme e al hanno riportato , “il nostro obiettivo è stato quello di migliorare sia l’affidabilità che la validità della diagnosi nell’ambito della continuità del FASD”. Hanno concluso, “l’applicazione delle nostre linee guida al nostro estensivo database di bambini esposti all’alcool durante la gravidanza dimostra che il nostro metodo è stato rigoroso e accurato.” Gli autori fanno passare un importante messaggio, ovvero, che le linee guida dovrebbero sottostare ad una rigorosa valutazione della loro performance. Tuttavia, gli autori non hanno riportato misurazioni standardizzate di affidabilità (ad esempio, test-ritest e affidabilità interrater), validità (ad esempio validità di costruzione, validità convergente e validità di criterio) o accuratezza ( ad esempio sensibilità, specificità e valori di previsione negativi o positivi). Queste misurazioni sono state analizzate, valutate come alte e pubblicate nel codice a 4 cifre.
Hoyme e al hanno usato dati di 164 bambini per formulare le loro linee guida diagnostiche per il FASD. Questi bambini sono stati diagnosticati originariamente da May e colleghi tra il 1998 e il 2003, con un approccio Gestalt alla diagnosi. Hoyme e al hanno riportato che 97 dei 164 bambini hanno ricevuto una diagnosi iniziale gestalt di FAS. Quando Hoyme e al hanno applicato le loro linee guida del 2005 ai 164 bambini, solo 59 di 97 di essi hanno mantenuto la diagnosi di FAS. 10 dei 59 bambini non avevano un’esposizione prenatale confermata all’alcool. I rimanenti 38 hanno ricevuto una diagnosi aggiornata all’intero spettro del FASD, dimostrando la grandezza e la prevalenza degli errori nelle loro diagnosi di FAS iniziali. 16 di coloro che erano stati diagnosticati inizialmente come FAS sono stati riclassificati a ARND (ovvero, riclassificati da presentare il fenotipo facciale FAS completo a non presentarlo affatto). L’ imprecisione e l’altra variabilità dei risultati diagnostici che si ottengono da un approccio gestalt alla diagnosi sono stati dimostrati nel 2000 da Astley e Clarren. Quando nella versione del 1997 del codice a 4 cifre è stata applicata ai 69 pazienti che avevano ricevuto inizialmente una diagnosi gestalt per il FAS alla clinica FAS DPN dell’università di Washington, solo 9 hanno mantenuto la loro diagnosi di FAS. 60 hanno perso la loro diagnosi di FAS perché 37 non avevano prove di deficit di crescita, 27 avevano solo 1 delle 3 caratteristiche facciali del FAS, 29 non avevano nessuna prova di danni psicometrici o strutturali al cervello, e 5 avevano un’esposizione prenatale all’alcool sconosciuta. La prevalenza straordinariamente alta del FAS (40.5-46.6 casi per 1000 pazienti) riportati da May e al per la comunità Sud Africana erano basati su diagnosi di FAS che Hoyme e al hanno riportato come inaccurate e sovrastimate.

Il potenziale di diagnosticare troppo facilmente deficit relativi all’alcool
Un altro contrasto evidente tra il codice a 4 cifre e le linee guida di Hoyme è l’uso dei termini ARND e ARBD. Le linee guida di Hoyme usano i termini e il codice a 4 cifre non lo fa. Entrambi i set di linee guida riconoscono che il deficit di crescita e i danni/disfunzioni del CNS non sono specifici all’esposizione prenatale all’alcool, un fatto che è stato accettato nel campo del FASD fin dagli inizi. Riguardo alle diagnosi di individui che presentano esposizione prenatale all’alcool e danni/disfunzioni al CNS, ma non presentano il fenotipo facciale FAS, Hoyme e al hanno espresso la seguente preoccupazione riguardo il codice a 4 cifre.

Il criterio di Washington piazza molta enfasi sull’encefalopatia e le disfunzioni neuro-comportamentali presenti nei bambini affetti. Questi 2 ritrovamenti non sono specificatamente definiti e , come termini generali, non sono unici agli effetti generali dell’esposizione all’alcool sullo sviluppo del feto. Inoltre, la famiglia e il background genetico del bambino non è adeguatamente integrato nel criterio. Poiché questo sistema altamente strutturato sembra onnicomprensivo c’è il potenziale per una sovrannumero di diagnosi per le disabilità derivanti dall’assunzione di alcool; ad ogni bambino con una disabilità che è stato esposto all’alcool durante la gravidanza può essere assegnata una classificazione diagnostica facilmente, anche se la causa della disabilità è genetica.

Al contrario, il codice a 4 cifre non può avere un sovrannumero di diagnosi di disabilità relative all’alcool perché il codice a 4 cifre non fa effettua diagnosi “relative all’alcool”. Le uniche diagnosi che il codice a 4 cifre collega causalmente ( o accomuna) all’esposizione prenatale all’alcool sono il FAS e il FAS parziale. Questa è la caratteristica più importante del codice a 4 cifre che lo distingue da tutte le altre linee guida diagnostiche. Il codice a 4 cifre è stato sviluppato con la premessa che una diagnosi si debba basare su fatti verificabili, non supposizioni. La nomenclatura diagnostica usata dal codice a 4 cifre riflette ciò. Il deficit di crescita e i danni/disfunzioni del CNS non sono specifici (causati solo da) all’esposizione prenatale all’alcool. Quando in un individuo si presenta in una clinica con un esposizione prenatale all’alcool e dei danni/disfunzioni del CNS ma non presenta il fenotipo facciale FAS, il danno/disfunzione può essere attribuito completamente all’esposizione prenatale all’alcool, parzialmente attribuibile all’esposizione prenatale all’alcool o completamente non legato all’esposizione prenatale all’alcool. La tecnologia attuale medica non è in grado di confermare o escludere il ruolo etiologico dell’alcool per un paziente singolo. Questo non pone nessun problema, però. Una diagnosi accurata e un intervento effettivo possono procedere senza una conferma del ruolo etiologico dell’alcool. Quando un individuo presenta danni/disfunzioni del CNS e un esposizione prenatale all’alcool, il codice a 4 cifre lo chiama esattamente per quello che è, ovvero, encefalopatia statica/esposto all’alcool se il danno/disfunzione del CNS è grave oppure disfunzione neuro-comportamentale/esposto all’alcool se la disfunzione del CNS è meno severa. Il termine non implica o dichiara un’associazione causale tra esposizione e conseguenze. Al contrario, includendo la frase “esposto all’alcool” nel termine diagnostico serve ad allertare i fornitori clinici che l’individuo è stato esposto ad un teratogeno ed è quindi a rischio di per un danneggiamento di fondo del cervello. Conoscere questo rischio è importante, perché la presenza di un danno di fondo al cervello può influenzare le future cure del medico e i suoi futuri sforzi per quel paziente. In contrasto con il codice a 4 cifre, quando un individuo si presenta con danni/disfunzioni del CNS e una esposizione all’alcool prenatale ma senza il fenotipo facciale FAS , le linee guida FASD di Hoyme etichettano questa condizione come una disfunzione neuro-comportamentale derivante dall’alcool, affermando che la disfunzione del paziente è collegata alla loro esposizione all’alcool. Aesa e al hanno argomentato in maniera efficace che l’uso clinico del termine effetti dell’alcool sul feto, con le loro implicazioni di causalità, dovrebbe essere abbandonato. Queste stesse argomentazioni dovrebbero applicarsi all’ARND e all’ARBD. I medici nuovi al campo della diagnosi del FASD sono incoraggiati a leggere questo fondamentale articolo. Aese e al hanno chiesto con urgenza una “semplice registrazione di conclusioni verificabili… Se l’esposizione all’alcool è avvenuta, ma il FAS non può essere comprovato, l’esposizione dovrebbe essere comunque indicata, e ogni anomalia non specifica o problema annotato.” Questo è esattamente ciò che fa il codice a 4 cifre. Per spiegare più completamente questa unica e importante caratteristica del codice a 4 cifre, le linee guida forniscono dei modelli clinici riassuntivi per l’encefalopatia statica/esposto all’alcool e la disfunzione neuro-comportamentale/esposto all’alcool, che includono la seguente dichiarazione: “La diagnosi di encefalopatia statica ( o di disfunzione neuro-comportamentale) non significa che l’alcool sia la causa del problema. Un numero di altri fattori può aver contribuito alle presenti problematiche, come il background genetico del paziente, altre potenziali esposizioni o problemi durante la gravidanza, e varie esperienze dalla nascita in poi. Il codice a 4 cifre dedica un intero capitolo e il sistema di valutazione a 4 cifre alla documentazione di altre esposizione prenatali (incluse quelle genetiche) e postnatali e ad eventi che avvengono frequentemente con l’esposizione prenatale all’alcool e con molta probabilità influiscono alle conseguenze osservate negli individui. Infatti, la stragrande maggioranza dei 952 pazienti visti alla clinica FAS DPN dell’università di Washington presentavano molteplici fattori di rischio (81% era stato esposto a droghe illegali nell’utero, il 25% ha ricevuto poche cure prenatali, il 29% ha avuto altre complicazioni durante la gravidanza, il 2% aveva altre sindromi, il 25% è stato abusato fisicamente/sessualmente e il 70% erano in affido/adozione). L’impatto dell’esposizione all’alcool prenatale non è mai valutato in isolamento dagli altri fattori di rischio. Le linee guida di Hoyme affermano, “il FASD deve essere sempre una diagnosi di esclusione. Molte sindromi genetiche e di malformazione hanno uno o più caratteristiche cliniche del FAS. Se non c’è un indicazione di un altra sindrome genetica o malformazione, in quel caso il criterio aggiornato dell’IOM può essere applicato per categorizzare una diagnosi nell’ambito del FASD.” La sovrapposizione tra sintomi individuali e anomalie è comune in medicina. Un medico astuto non confonderebbe il FAS con la sindrome di William semplicemente perché le 2 hanno alcune caratteristiche in comune, poiché è il totale delle caratteristiche che distingue le 2 sindromi. L’affermazione che il criterio diagnostico del FAS dovrebbe essere applicato solo se non c’è un indicazione di un altra malattia genetica implica che l’alcool non è un teratogeno per un bambino nato con un altra sindrome. Chiaramente ciò non è vero. Un team diagnostico FASD dovrebbe considerare le diagnosi sindromiche e le condizioni mediche alternative o contemporanee in ogni momento.

CONCLUSIONI
Diagnosi mediche accurate e affidabili su tutto lo spettro del FASD sono state disponibili alle famiglie e ai medici per quasi una decade. Con l’avanzare della tecnologia media e della nostra comprensione del FASD, allo stesso modo devono migliorare i nostri metodi e strumenti diagnostici. È imperativo che i miglioramenti nei metodi diagnostici siano guidati da una base di prove fornita da ricerche rigorosamente progettate, implementate e verificate dalla comunità scientifica. Quando viene fatta una diagnosi sotto la designazione di FASD, 2 individui sono interessati direttamente, la madre e il bambino. Le conseguenze di una diagnosi incorretta sia per la madre che per il bambino devono essere considerate attentamente. Le linee guida diagnostiche devono guidare i professionisti nella resa di una diagnosi medica accurata. Una diagnosi riflette la condizione del paziente; tuttavia, poiché una diagnosi ha diverse funzioni ( eg, trattamento, prevenzione, comunicazione tra specialisti e qualificazione per dei servizi), il processo di formazione di una diagnosi può essere influenzato da uno di questi fattori. L’unica diagnosi che serve tutti questi fattori correttamente è una diagnosi esatta. L’accesso a dei servizi dovrebbe essere basato su le disabilità di un individuo e non su cosa ha causato queste disabilità. Di conseguenza, i servizi dovrebbero essere disponibili per tutti gli individui diagnosticati nello spettro del FASD e non sono per quelli del FAS.
È fondamentale identificare tutti gli individui a rischio di FASD. Ciò è realizzabile attraverso lo screening e non rilassando i criteri diagnostici. I criteri di screening solitamente usano criteri diagnostici rilassati per identificare correttamente tutti gli individui malati (esiti positivi). Tuttavia, ciò avviene con il rischio di identificare in maniera errata alcuni individui che non hanno la malattia (esiti falsi-positivi). Tutti i pazienti identificati come positivi allo screening ricevono una valutazione diagnostica onnicomprensiva. È in questo momento che la diagnosi corretta viene effettuata e i falsi-positivi identificati come tali. Attraverso questo processo, un individuo può ricevere un esito falso positivo allo screening. Nessuno dovrebbe però ricevere una diagnosi falso positiva.
I pazienti e le loro famiglie meritano diagnosi accurate. Interventi efficaci e prevenzione richiedono diagnosi accurate. I professionisti adesso hanno accesso a diversi strumenti diagnostici per il FASD. Sta a loro decidere quali adottare nella pratica. La loro decisione verrà in gran parte influenzata da una misura di validità che non è facilmente quantificabile, ovvero, dal costrutto di validità, l’entità per cui le linee guida producono risultati significativi che sono paragonabili alla loro impressione clinica.

RICONOSCIMENTI
I dati usati per condurre le analisi secondarie per questo studio sono stati ottenuti inizialmente attraverso il supporto dei seguenti: sovvenzione 216-0, 6437-2, 7158-0, 7923-0, 8403-0, e 8495-0 provenienti dalla divisione Abuso di sostanze e alcool, Washington State Department of Social and Health Services (1995-2007), e dalla sovvenzione AA12915-01A1 proveniente dal National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (2002–2006).Supporto è stato ricevuto anche dal Center on Human Development and Disability (National Institute of Child Health and Human Development sovvenzione P30 HD02274).
Sentiti ringraziamenti sono estesi a tutti gli individui e le loro famiglie che hanno contribuito generosamente ai database DPN FAS nel corso degli anni, per migliorare il campo del FASD e con il fine ultimo di aiutare altri bambini e famiglie bisognose.

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