FASD: perché i neuroni muoiono e come cambiano i sopravvissuti?

L’alcol e il cervello in via di sviluppo: perché i neuroni muoiono e come cambiano i sopravvissuti

di Alberto Granato 1,* e Benjamin Dering 2

Int. J. Mol. Sci. 2018, 19(10), 2992; https://doi.org/10.3390/ijms19102992

Abstract

Le conseguenze del consumo di alcol durante la gravidanza sono drammatiche e di solito vengono indicate come disturbi dello spettro fetale dell’alcol (FASD). Questa condizione è una delle principali cause di disabilità intellettiva nei Paesi occidentali. Il cervello fetale immaturo esposto all’etanolo subisce una morte massiva dei neuroni. Tuttavia, gli stessi meccanismi che portano alla morte cellulare possono anche essere responsabili di alterazioni della plasticità dello sviluppo. Come conseguenza di tale plasticità disadattiva, il danno funzionale alle strutture del sistema nervoso centrale viene amplificato e porta a sequele permanenti. In questa sede rivediamo la letteratura relativa alla FASD sperimentale, concentrandoci sulle alterazioni della corteccia cerebrale. Proponiamo che l’interazione reciproca tra morte cellulare e plasticità disadattiva rappresenti il principale meccanismo patogenetico del danno indotto dall’alcol al cervello in via di sviluppo.

L’esposizione precoce all’alcol durante la gravidanza, i cui effetti sono solitamente indicati come disturbi dello spettro fetale dell’alcol (FASD), è altamente perturbante per lo sviluppo del sistema nervoso ed è tra le principali cause di disabilità intellettiva nei Paesi occidentali [1,2].
Il ruolo della morte eccessiva dei neuroni nel generare i danni che caratterizzano la FASD è stato stabilito dai primi lavori sperimentali basati sull’esposizione precoce all’alcol (ad esempio, [3,4]). Successivamente, un lavoro fondamentale del laboratorio di John Olney [5] ha descritto un’apoptosi diffusa dopo un’esposizione tardiva prenatale o neonatale e ha attribuito questo fenomeno all’azione dell’alcol sui due principali sistemi neurotrasmettitoriali del cervello. L’alcol, infatti, è in grado di indurre sia il blocco dei recettori NMDA [6,7,8] sia la modulazione positiva della trasmissione del GABA (si veda [9], per una revisione). Questo duplice meccanismo è condiviso anche da altri farmaci anestetici che agiscono sul sistema nervoso centrale [10]. Negli anni successivi, l’ipotesi dell’eccessiva inibizione è stata ripetutamente messa in discussione ed è stato suggerito che meccanismi alternativi possono essere operanti in alcune popolazioni cellulari [11,12,13]. La morte cellulare non è necessariamente ed esclusivamente causata da alterazioni del sistema neurotrasmettitoriale. Effetti indiretti, come quelli legati all’interruzione della vascolarizzazione cerebrale o uterina, possono avere un ruolo nella morte cellulare indotta dall’alcol [14,15,16].
Inoltre, la deplezione dei neuroni non è l’unico fattore che porta agli effetti devastanti dell’alcol sul cervello in via di sviluppo. Quando una comunità umana perde molti dei suoi cittadini (per esempio, a causa degli effetti della guerra), gli effetti deleteri sulla società sono dovuti non solo alle conseguenze dirette delle vittime, ma anche al fatto che i sopravvissuti possono reagire in modo “disadattivo” (sia dal punto di vista psicologico che sociale). Per analogia, questa mini-recensione/commento si concentra sull’ipotesi che, anche se gli effetti diretti della morte dei neuroni in seguito all’esposizione in utero all’alcol possono essere di per sé drammatici, alcune delle conseguenze a lungo termine osservate nella FASD sperimentale o umana sono dovute a un riarrangiamento plastico anomalo (o anche disadattivo) dei neuroni sopravvissuti. In questo contesto, la neuroapoptosi e la riorganizzazione della struttura e della funzione cerebrale possono interagire in un circolo vizioso, sostenendosi e amplificandosi a vicenda.

1. Plasticità cerebrale, amica o nemica?

Esistono diversi tipi di plasticità cerebrale. Quello prototipico, e tra i più importanti, è stato scoperto negli anni ’70 del secolo scorso da Bliss e Lomo, viene definito potenziamento a lungo termine (LTP) e può essere descritto come un aumento di lunga durata dell’efficacia sinaptica dopo una stimolazione tetanica [17]. Da allora sono state descritte diverse altre forme di plasticità. Esse comprendono un perfezionamento del concetto di plasticità sinaptica, basato sul potenziamento o sulla depressione della sinapsi in base alla tempistica relativa degli spike pre e postsinaptici (spike timing dependent plasticity-STDP [18,19]). Un altro tipo di adattamento neurale, chiamato plasticità intrinseca, è rappresentato dal cambiamento dell’eccitabilità intrinseca dei neuroni e, come tale, è legato alla modulazione dei canali sinaptici voltage-gated piuttosto che ligand-gated [20]. Infine, le modifiche plastiche possono essere rappresentate anche da un diffuso ricablaggio delle connessioni che di solito si verifica durante i periodi critici dello sviluppo cerebrale [21]. L’opinione prevalente nelle neuroscienze è che la maggior parte delle malattie neurologiche e mentali possano essere reinterpretate come condizioni in cui le modifiche plastiche del cervello sono anomale, non necessariamente difettose (si veda la Figura 1 in [22]; si veda anche [23]). La considerazione che la plasticità cerebrale potrebbe non essere esclusivamente di natura riparativa rappresenta una sfida al principio di Kennard: i documenti fondamentali di Margareth Kennard, pubblicati nella prima metà del XX secolo, affermano che un vigoroso rimodellamento delle funzioni e delle connessioni cerebrali, come quello che si verifica dopo una lesione precoce, rende il cervello più resistente al danno indotto [24]. Negli anni successivi, questo principio è stato oggetto di dibattito e spesso criticato [25,26].

2. Esposizione precoce all’alcol e morte cellulare

L’apoptosi che segue l’esposizione precoce all’etanolo è molto diffusa [5], ma non colpisce tutte le popolazioni cellulari nella stessa misura. Una delle strutture più danneggiate è la corteccia cerebrale, dove diversi protocolli di esposizione all’alcol condotti in diversi animali da esperimento portano a risultati convergenti: i neuroni piramidali dello strato 5, la principale fonte di output della corteccia, sono più suscettibili agli effetti di morte dell’alcol, rispetto ai neuroni principali che risiedono in altri strati corticali [27,28]. Gli interneuroni corticali GABAergici, pur essendo una minoranza, rappresentano una popolazione più eterogenea rispetto ai neuroni piramidali. Di conseguenza, i risultati relativi alla FASD e alla morte degli interneuroni corticali sono più controversi e probabilmente dipendono fortemente dai diversi protocolli e dai tempi di esposizione sperimentale all’alcol. Mentre non è stato riscontrato alcun cambiamento nel numero di interneuroni immunoreattivi alla parvalbumina dopo l’esposizione all’alcol nell’intervallo P2-P6 nei ratti [29], Smiley e collaboratori hanno osservato una riduzione sostanziale della stessa popolazione di interneuroni dopo l’esposizione a P7 nei topi [30]. Ciò che rende ancora più sconcertante il quadro degli interneuroni inibitori è il fatto che, forse a causa della mancanza di morte cellulare naturale, alcune popolazioni di interneuroni sono aumentate dopo l’esposizione all’alcol. È il caso dei neuroni parvalbumina nella corteccia prefrontale dopo l’esposizione prenatale nei topi [31], così come degli interneuroni calretina nella corteccia sensori-motoria dopo l’esposizione postnatale nei ratti [29]. È quindi probabile che, oltre a indurre la morte cellulare, l’etanolo possa, in alcuni casi, ritardare i processi di maturazione, impedendo ad alcune popolazioni di subire una riduzione fisiologica degli elementi. Questo potrebbe essere il caso del sottogruppo della calretina, il cui destino normale è quello di diminuire durante il normale sviluppo postnatale [32]. Un’ipotesi alternativa è rappresentata da un cambiamento della velocità di migrazione indotto dall’alcol, che potrebbe far sì che una popolazione di interneuroni sia più rappresentata in alcune regioni cerebrali e meno in altre [33] (vedi anche sotto).
Gli effetti differenziali dell’alcol sulla sopravvivenza di specifiche popolazioni cellulari potrebbero avere conseguenze a lungo termine. Per esempio, oltre al potenziamento acuto della trasmissione GABA provocato dall’esposizione all’alcol, l’aumento degli interneuroni parvalbumina porta a uno spostamento permanente dell’equilibrio eccitatorio/inibitorio verso l’inibizione [31].

3. Relazione tra morte cellulare e plasticità

Alcune delle molecole che mediano la morte cellulare sono anche profondamente coinvolte nella plasticità neurale. Pertanto, la stessa rete molecolare responsabile dell’apoptosi indotta dall’alcol può anche modificare la plasticità neurale e, di conseguenza, il cablaggio del cervello. Il recettore delle neurotrofine a bassa affinità p75 (p75-NTR) è sovraespresso nella corteccia sensori-motoria di ratti adulti esposti all’etanolo durante la prima settimana postnatale [28]. Il p75-NTR è anche molto aumentato nelle cellule di neuroblastoma umano trattate con etanolo e l’uso di un RNA di interferenza che ha come bersaglio il p75-NTR inverte l’effetto proapoptotico dell’etanolo [34]. Un effetto protettivo simile dell’inibizione di p75 è stato dimostrato in colture primarie di neuroni esposti all’effetto proapoptotico dell’anestetico isoflurano [35]. Il ruolo di induzione della morte neuronale della p75-NTR è stato dimostrato anche in altre condizioni, come l’emorragia intracerebrale [36] e lo stress ossidativo [37]. Allo stesso tempo, il recettore delle neurotrofine a bassa affinità è anche una molecola chiave del rimodellamento plastico. Infatti, è stato dimostrato che la via di segnalazione p75-NTR modula la plasticità sinaptica e il consolidamento in colture organotipiche dell’ippocampo di topo [38]. Woo et al. hanno riportato che l’attivazione di p75-NTR aumenta la depressione a lungo termine (LTD) dell’ippocampo [39]. Inoltre, sia l’architettura dendritica che l’allungamento dei neuriti sono modulati dalla segnalazione di p75 [40,41].
Altre molecole che mediano l’apoptosi, come la caspasi-3, sono state segnalate per essere upregolate [42,43,44,45,46] o per mostrare cambiamenti del loro profilo temporale di sviluppo dopo l’esposizione all’etanolo [47]. La caspasi 3, oltre a essere coinvolta nella morte dei neuroni, risulta essere coinvolta anche nel rimodellamento delle spine e in altri tipi di plasticità [48,49,50].
Alcuni dei lavori sperimentali sopra citati sottolineano che sia l’esposizione prenatale [47] che quella postnatale precoce all’alcol [28] possono essere responsabili dell’attivazione di molecole legate all’apoptosi che si protrae ben oltre il periodo di esposizione, fino all’età adulta. Il fatto che anche una finestra di esposizione stretta e precoce possa determinare una suscettibilità di lunga durata, forse permanente, alla morte dei neuroni, alle anomalie circuitali e alle alterazioni plastiche, è una delle questioni più intriganti sollevate dagli studi neurobiologici sulla FASD e sarà affrontata nel prossimo paragrafo.
L’aumento della p75-NTR e la segnalazione della caspasi 3 non sono gli unici candidati a collegare apoptosi e plasticità dello sviluppo. È stato dimostrato che l’esposizione precoce all’alcol induce cambiamenti nel sistema di segnalazione delle neurotrofine [51]. È stata dimostrata una diminuzione [52,53] o un aumento [54] del supporto neurotrofico del BDNF dopo l’esposizione prenatale o postnatale all’etanolo, rispettivamente. La segnalazione BDNF-TrkB è ovviamente coinvolta nell’apoptosi [55] e il suo coinvolgimento diretto nelle alterazioni della plasticità ippocampale legate alla FASD è stato dimostrato da Zucca e Valenzuela [56]. Inoltre, il ruolo ben consolidato di BDNF-TrkB nella dendritogenesi [57,58] può spiegare le alterazioni della ramificazione dendritica osservate nella FASD sperimentale [59,60].

4. Un circolo vizioso per mantenere gli effetti di lunga durata dell’etanolo

Come abbiamo sottolineato nel paragrafo precedente, l’esposizione precoce all’alcol può attivare vie molecolari come la segnalazione p75-NTR che a sua volta, oltre a innescare la morte cellulare, può modificare la plasticità sinaptica. Sia l’LTP che l’LTD, i casi più noti di plasticità sinaptica, sono in grado di influenzare il cablaggio del cervello, attraverso la stabilizzazione, la neoformazione o l’eliminazione delle spine dendritiche [61,62,63]. In effetti, sono stati riportati casi di LTP e LTD alterati dopo l’esposizione precoce all’etanolo [64,65,66]. Di conseguenza, la riduzione della densità delle spine rappresenta una delle principali caratteristiche anatomiche osservate nella FASD [67,68]. Altri fattori provocati dall’esposizione all’alcol durante lo sviluppo possono modificare la risposta del cervello ai segnali dello sviluppo e il suo cablaggio. Come già sottolineato in un paragrafo precedente, la proporzione relativa delle diverse popolazioni di interneuroni GABAergici può essere alterata durante la FASD [29,31]. È noto che la neurotrasmissione GABA svolge un ruolo centrale nella modulazione della plasticità dello sviluppo [21,69,70]. Pertanto, la compromissione della trasmissione GABAergica potrebbe essere responsabile delle alterazioni del microcircuito osservate nella FASD sperimentale, come l’interruzione della plasticità della dominanza oculare nella corteccia visiva [71,72].
Il cambiamento dell’attività della rete dovuto alla modifica dell’equilibrio eccitazione/inibizione [31] può influenzare il traffico e la fosforilazione dei canali ionici, che hanno dimostrato di essere attività-dipendenti [73,74,75]. L’eccitabilità dendritica nella zona di elettrogenesi del calcio del dendrite apicale è infatti permanentemente compromessa dopo l’esposizione precoce postnatale all’alcol [76] e la riduzione dell’eccitabilità dendritica e dei picchi di calcio può portare a un’ulteriore compromissione dell’attività della rete e della plasticità sinaptica [77]. Inoltre, è stato dimostrato che i canali del calcio voltage-gated, responsabili della generazione dei picchi di calcio, modulano la morfologia delle spine dendritiche [78]. Altri canali ionici, tra cui quelli gated dai neurotrasmettitori, mostrano cambiamenti di lunga durata dopo l’esposizione precoce all’etanolo [79,80].
La relazione tra l’esposizione precoce all’alcol e l’attività neurale è complessa. Nei neuroni immaturi, a causa della concentrazione relativamente elevata di cloruro intracellulare, il GABA è eccitatorio [81]. Pertanto, in linea con il noto effetto di modulazione positiva del GABA descritto negli adulti, l’attività delle reti neurali immature può essere aumentata in seguito all’esposizione all’alcol [82]. Tuttavia, va considerato che l’effetto precoce del GABA in vivo e nei preparati a fette potrebbe essere diverso. Infatti, la trasmissione GABAergica in vivo è già inibitoria durante la prima settimana postnatale [83]. Al contrario, l’effetto depressivo dell’etanolo sulle correnti NMDA è stato dimostrato anche nelle prime fasi dello sviluppo, permane dopo l’astinenza da alcol [79] e può contribuire a deprimere l’attività neurale [84]. Nelle fasi successive della maturazione, quando il GABA è inibitorio, l’effetto dell’interneuronopatia [29,31], combinato con l’alterazione delle connessioni glutammatergiche cortico-corticali legata alla FASD [60], può deprimere ulteriormente l’attività della rete. Questa riduzione dell’attività, a sua volta, rappresenta un forte innesco dell’apoptosi [85,86,87,88,89]. Questo meccanismo può spiegare la suscettibilità duratura dei neuroni corticali all’apoptosi, anche quando non sono più esposti all’etanolo. Un aumento del tasso di apoptosi potrebbe, a sua volta, ridurre ulteriormente l’attività neurale. Questo circolo vizioso (illustrato nella Figura 1), innescato in fasi molto precoci, può mantenere i fenomeni apoptotici in fasi successive dello sviluppo. Non è chiaro se questo meccanismo continui a funzionare anche nei cervelli adulti più maturi. Tuttavia, un effetto depressivo sull’attività elettrica dei neuroni piramidali dopo un’esposizione acuta all’alcol è stato osservato nel cervello degli adolescenti/adulti [90,91] ed è anche accompagnato da un aumento del tasso di apoptosi, analogamente a quanto accade per le esposizioni precoci [92,93,94]. I neuroni piramidali dello strato 5 dei roditori adulti, che sono fortemente compromessi nei modelli sperimentali di FASD [60,76], subiscono una morte estesa anche in alcuni modelli animali che riproducono la malattia di Alzheimer, con una degenerazione cellulare preceduta da una riduzione dell’attività elettrica di questi neuroni [95]. Inoltre, in modelli di malattia di Parkinson basati sulla somministrazione della tossina 6-idrossidopamina, Huang et al. [96] hanno osservato un’ipoeccitabilità dei neuroni dopaminergici e un aumento dell’apoptosi. Meccanismi simili, legati allo stress del reticolo endoplasmatico e alla disomeostasi del calcio, sono stati ipotizzati anche per la tossicità dell’etanolo [97,98]. Tuttavia, non è chiaro se, nei cervelli maturi, l’ipoattività e l’apoptosi siano eventi simultanei o se siano influenzati e amplificati reciprocamente.
Ijms 19 02992 g001 550Figura 1. Schema delle relazioni tra esposizione precoce all’alcol e morte cellulare. L’alcol ha un impatto immediato sul sistema che può portare a un aumento dell’apoptosi, diverso dalla naturale morte cellulare programmata, ma anche a cambiamenti plastici del cervello. Ciò può portare a un ulteriore squilibrio del sistema in termini di inibizione/eccitazione ed eccitabilità cellulare, creando un circolo vizioso che potrebbe portare a un’ulteriore apoptosi anomala. L’impatto dell’alcol su tutti questi fattori è mediato dalla durata dell’esposizione e dal momento dell’esposizione nella traiettoria dello sviluppo.

I meccanismi epigenetici rappresentano buoni candidati per spiegare gli effetti di lunga durata dell’etanolo nel promuovere l’apoptosi (rivisti in ref. [99]). Subbanna et al. [100,101] hanno dimostrato che l’esposizione all’etanolo nelle prime fasi della vita postnatale è in grado di indurre l’apoptosi attraverso l’acetilazione e la dimetilazione degli istoni. La maggior parte degli effetti epigenetici indotti dall’etanolo permangono a lungo dopo l’astinenza dall’alcol [102,103]. Inoltre, anche l’attività dei neuroni è in grado di influenzare l’epigenoma, ad esempio agendo sullo shuttling nucleare/citoplasmatico dell’istone deacetilasi HDAC4 [104,105], il cui accumulo nel nucleo può causare apoptosi [106].

5. L’alcol può aumentare la risposta delle cellule gliali

Anche se spesso sottovalutate, le alterazioni delle cellule gliali giocano un ruolo chiave nella genesi dei FASD (per una rassegna, si veda [107]). Esiste un numero crescente di lavori che valutano le risposte delle cellule gliali durante l’esposizione precoce all’etanolo (pre e postnatale). Alla perdita di neuroni per apoptosi si aggiunge anche la risposta della microglia, che può portare a un’ulteriore morte cellulare. In breve, le microglia stesse sono resistenti agli effetti dannosi dell’etanolo e la loro funzione di rimozione delle cellule morte non è influenzata dalla presenza di etanolo nelle esposizioni acute; gli effetti morfologici sulle microglia stesse sembrano essere di natura transitoria [108]. Anche Ahlers et al. [108] hanno osservato aumenti transitori dei fattori pro-infiammatori (PIF) TNFα e IL-1β dopo una forte esposizione all’alcol, ma hanno concluso che ciò non era direttamente correlato alla presenza di alcol, bensì dovuto a un aumento della neuroapoptosi. Questi risultati portano a ritenere che le cellule microgliali non contribuiscano direttamente alla neurodegenerazione, ma svolgano piuttosto una funzione protettiva dopo il danno da alcol alla corteccia [109]. Tuttavia, un lavoro contrastante di Fernandez-Lizarbe et al. [110] mostra che l’etanolo regola l’espressione dei recettori toll-like 2 e 4 (TLR2, TLR4) nelle cellule gliali, che normalmente servono ad attivare la risposta immunitaria attraverso il legame con i microbi/patogeni. In caso di esposizione acuta all’alcol, l’attivazione dei TLR 2 e 4 porta al rilascio di citochine infiammatorie, il cui risultato è un aumento della risposta neuro-infiammatoria in presenza di alcol. L’attivazione cronica della microglia può portare a un’ulteriore morte cellulare, poiché nel tempo il rilascio di citochine pro-infiammatorie può essere tossico [111]. L’attivazione delle cellule gliali può anche mostrare differenze regionali in presenza di alcol, ad esempio con una degradazione accelerata delle cellule del Purkinje cerebellare rispetto ai neuroni dell’ippocampo [112], ma questo potrebbe essere più rappresentativo del momento dell’esposizione all’alcol durante particolari fasi dello sviluppo, cioè i modelli animali di FASD di solito testano i roditori in un intervallo di età compreso tra P3 e P11, equivalente al terzo trimestre nell’uomo. Un’ulteriore prova fornita da Cantacorps et al. [113] suggerisce che le difficoltà di coordinazione motoria e i deficit di memoria spaziale sono osservabili nei topi esposti all’alcol in fase prenatale, che sono stati anche svezzati da madri che hanno continuato a bere alcol. Questi deficit comportamentali corrispondono a un aumento della neuro-infiammazione (espressione di TLR2 e 4) nell’ippocampo (che mostra anche un aumento dell’espressione di IL-1β) e nelle cortecce prefrontali. È stato osservato anche un aumento significativo della caspasi-3 attivata, che suggerisce l’apoptosi indotta dall’alcol [113]. In sintesi, mentre l’attivazione delle cellule gliali serve normalmente a proteggere il funzionamento dei neuroni, come si osserva in singole esposizioni acute all’alcol, è dimostrato che l’alcol può potenziare l’infiammazione neurologica e, in condizioni di attivazione prolungata, ad esempio durante l’abuso cronico di alcol, potrebbe portare a un’ulteriore morte cellulare dovuta agli effetti tossici dei PIF.

6. L’alcol influenza la traiettoria di sviluppo dei neuroni corticali

Va sottolineato che non tutti i meccanismi che portano agli effetti teratogeni dell’alcol sono necessariamente legati all’apoptosi. Nei primi studi sulla FASD sperimentale sono state osservate eterotopie di neuroni corticali, presumibilmente dovute a difetti di migrazione corticale [114]. La migrazione dei neuroni glutammatergici verso gli strati corticali appropriati avviene in modo radiale dalla zona ventricolare del pallio, con le cellule che riposano prima negli strati profondi e infine nello strato 2/3, spesso indicato come gradiente “inside-first, outside-last”. Al contrario, gli interneuroni GABAergici sono generati principalmente nell’eminenza gangliare mediale e caudale e migrano tangenzialmente attraverso gli strati corticali (per una rassegna si veda [115]). L’eminenza gangliare mediale è la principale fonte di interneuroni parvalbumina, cellule basket e chandelier, mentre gli interneuroni calretina o peptide intestinale vasoattivo (VIP), come le cellule bipolari o a doppio bouquet, sono generati nell’eminenza gangliare caudale [116]. La migrazione dei neuroni corticali è guidata dalla presenza di GABA e glutammato nell’ambiente che agiscono come attrattori chimici [117,118]. È quindi probabile che l’alcol influisca sulla migrazione embrionale dei neuroni corticali attraverso la sua nota azione sui recettori GABA e NMDA. Oltre all’effetto sulla migrazione degli interneuroni, osservato da Cuzon et al. [33], è stata descritta anche un’alterazione della migrazione radiale dei neuroni piramidali indotta dall’alcol [119].
Un altro aspetto del danno indotto dall’alcol è rappresentato dall’alterazione della cinetica del ciclo cellulare e della proliferazione cellulare che si verifica durante la vita prenatale [120,121]. È stato anche suggerito che l’apoptosi e l’alterazione del ciclo cellulare possono coesistere nel cervello embrionale, ma sono mediate da meccanismi separati [122].
Vale la pena ricordare che la tempistica dell’esposizione all’alcol nello sviluppo è un fattore critico nel determinare se l’apoptosi rappresenta il principale fattore patogenetico della FASD. Infatti, mentre è stato dimostrato che l’esposizione postnatale precoce durante la sinaptogenesi scatena un’ampia apoptosi [5], i precursori neurali immaturi sono relativamente resistenti all’apoptosi indotta dall’etanolo [123].

7. Conclusioni

Le prove evidenziano che protocolli sperimentali diversi influenzano sia i meccanismi patogenetici sia l’esito della FASD, e che il momento dell’esposizione è tra i principali determinanti di tale differenza. Evidentemente il principio di Kennard non si applica alla FASD, dove l’esposizione precoce all’alcol è più dannosa per lo sviluppo della neocorteccia, ad esempio attraverso una maggiore apoptosi, una neuro-infiammazione tossica, un’alterazione della migrazione neurale e della cinetica del ciclo cellulare. Non solo il tasso di apoptosi è influenzato dal periodo di esposizione, ma anche la plasticità del circuito sembra essere drammaticamente diversa a seconda che l’alcol venga somministrato nei roditori a livello prenatale o postnatale. Ad esempio, un’esposizione ad alcolici durante la vita prenatale nei topi provoca una diminuzione transitoria della complessità dendritica nei neuroni piramidali [119], mentre una riduzione permanente della ramificazione dendritica basale viene osservata negli stessi neuroni dopo un’esposizione postnatale precoce e prolungata [60]. Ancora una volta, l’interazione tra morte cellulare e plasticità evolutiva modificata è chiaramente una caratteristica chiave della FASD, ed è necessaria una migliore conoscenza di questa interazione che incorpori prove provenienti da paradigmi di consumo acuto/abbuffata o pesantemente prolungato. Impedire alle donne di bere alcolici durante la gravidanza dovrebbe essere il primo sforzo della politica sanitaria pubblica, ma non è facile. Pertanto, la ricerca di base su modelli sperimentali di FASD può fornire indizi per sviluppare nuove strategie terapeutiche per ridurre le conseguenze dirette e indirette della morte cellulare indotta dall’alcol.

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