I cambiamenti morfologici fetali all’ecografia del 2° trimestre in donne che assumono alcol in gravidanza

I CAMBIAMENTI MORFOLOGICI FETALI ALL’ECOGRAFIA DEL SECONDO TRIMESTRE IN DONNE CHE ASSUMONO ALCOL IN GRAVIDANZA

Lucia Merlino, Annarita De Angelis, Marco Fiore

Fetus morphology changes by second-trimester ultrasound in pregnant women drinking alcohol.
Ferraguti G, Merlino L, Battagliese G, Piccioni MG, Barbaro G, Carito V, Messina MP, Scalese B, Coriale G, Fiore M, Ceccanti M. Addict Biol. 2020 May;25(3):e12724. doi: 10.1111/adb.12724. Epub 2019 Feb 27. PMID: 30811093

Lo spettro dei disordini feto-alcolici (FASDs) sono un gruppo di condizioni che si riscontrano nei bambini esposti all’alcol durante la gravidanza. Le manifestazioni cliniche irreversibili possono includere: ritardo di crescita, alterazione delle funzioni esecutive e visuo-spaziali, disturbi del comportamento, dell’apprendimento, appiattimento del filtro nasale, ridotto QI e riduzione del volume encefalico. Tutto questo perchè l’etanolo ha la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica e conseguentemente di esplicare la sua funzione di danno a carico del cervello.
I fattori che sembrano essere maggiormente connessi allo sviluppo di FASD sono:

• La quantità di alcol consumato durante la gestazione
• Tipologia del consumo (cronico o occasionale)
• Intensità dell’esposizione
• Periodo dell’esposizione
• Interazione con altre sostanze (droghe, farmaci, tabacco)
• Alimentazione
• Predisposizione genetica
• Condizioni di vita
• Ceto sociale, scolarità e stato civile della gestante.

Allo stato attuale non è stata accertata una soglia minima di alcol che possa essere considerata priva di rischi. Per questo motivo, le autorità mediche raccomandano di non consumare alcol durante la gravidanza o durante il tentativo di concepimento; ciò è importante anche per quanto riguarda i padri.
Quindi è cruciale l’importanza di individuare precocemente le donne che consumano alcol in gravidanza poter intervenire tempestivamente e valutare le condizioni di salute dei loro bambini.
Per poter fare ciò, vengono utilizzati come test di screening il T-ACE, T-WEAK, C-AUDIT e il diario alimentare, correlati con l’utilizzo di diversi biomarcatori diretti ed indiretti. Tra questi, l’etilglucuronide (EtG), un metabolita diretto dell’etanolo, è quello più usato. Si sottolinea il crescente interesse per l’EtG nelle urine materne come marcatore, in quanto non richiede una procedura invasiva per raccogliere il campione. Oltre a questi test, un ruolo importante è rivestito dall’ecografia del secondo trimestre attraverso la quale è possibile individuare precocemente alterazioni dello sviluppo cerebrale fetale. Infatti, precedenti studi di ecografia prenatale hanno mostrato una diminuzione della dimensione della corteccia frontale, un ridotto rapporto tra circonferenza del cranio e della circonferenza addome e una alterazione nella crescita cerebellare in seguito all’esposizione all’alcool.
Basandoci su queste considerazioni, lo scopo del presente studio è stato duplice: da una parte si è valutata l’associazione tra le alterazioni morfologiche all’ecografia del secondo trimestre e i livelli di EtG urinario. Dall’altra parte si è voluta esaminare la specificità ed il valore predittivo dei questionari di screening sull’uso/abuso di alcol comparati con l’ecografia e i valori di EtG, con il fine di valutarne l’affidabilità.

PAZIENTI E METODI

Selezione dei partecipanti e struttura dello studio

Lo studio è stato condotto su 44 donne gravide al secondo trimestre di gravidanza in follow-up presso l’ambulatorio di Ginecologia ed Ostetricia del “Policlinico Umberto I” dell’Università La Sapienza di Roma. Le pazienti sono state visitate tra i mesi di febbraio e aprile del 2017 secondo le metodiche precedentemente descritte. I principali criteri di esclusione per poter partecipare allo studio includevano:

• il fumo di sigaretta durante la gestazione
• traumi cranici passati
• perdita di coscienza
• storia di disturbi mentali su base organica
• assunzione attuale di sostanze psicoattive legali e illegali (come cocaina, oppioidi, anfetamina, altre sostanze d’abuso ricreative, ansiolitici, euforizzanti, antipsicotici, barbiturici, benzodiazepine, antidepressivi ed allucinogeni)
• disturbi epilettici o alterazioni del sistema nervoso centrale (il tutto basandoci sulle anamnesi).
• Ipertensione arteriosa
• Malattie renali
• Utilizzo di collutori contenenti alcol
• Donne di nazionalità straniera che non parlano italiano

Le donne sono state intervistate, previa firma del consenso informato per il trattamento dei dati personali in forma anonima, in un ambiente tranquillo, nel rispetto della loro privacy e senza la presenza di familiari od accompagnatori. Nella prima parte del questionario venivano richiesti alla paziente:

• Età
• Titolo di studio
• Nazionalità
• Stato civile
• Condizione professionale
• Posizione professionale
• Il trimestre di gravidanza
• Se la gravidanza fosse o meno pianificata
• Il tempo intercorso tra l’ultima mestruazione e la scoperta della gravidanza
• Numero di aborti spontanei e/o volontari
• Altezza
• Peso precedente alla gravidanza e attuale
• Presenza di patologie degne di nota

Nella seconda parte le donne sono state sottoposte ai test di screening (T-ACE, T-WEAK, C- AUDIT e il diario alimentare).

• T-ACE (Take, Annoyed, Cut-down, Eye-opener); Il test è di rapida esecuzione (circa 1 minuto) e viene considerato positivo per rischio alcolico un punteggio uguale o superiore a 2. Viene attribuito 1 punto per ogni risposta positiva. Sono attribuiti 2 punti se alla prima domanda la paziente risponde di aver bisogno di più di 2 drinks per avvertire gli effetti dell’alcol. (Ad oggi si ha anche una versione più aggiornata con il TACER-3).
• T-WEAK (Tolerance, Worry, Eye-opener, Amnesia, Cut-down); Si attribuisce un punto per ogni risposta positiva alle domande E, A, K e due punti per una tolleranza riferita Di 5 o più drinks e per la una risposta affermativa alla domanda W.
• AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test). Tale test si compone di dieci domande che esplorano il consumo di alcol relativo agli ultimi 12 mesi. Il punteggio totale di queste domande fornisce un’indicazione dei rischi per la salute della donna e per il suo bambino.
• Il DIARIO ALIMENTARE è composto da due colonne: la prima fa riferimento alla “giornata tipo” della paziente, la seconda a quelle giornate che si discostano dalla normalità, ad esempio i fine settimana. Le domande si riferiscono alla colazione, pranzo e cena, richiedendo, nell’ambito dei pasti, il tipo di bevanda preferita sia essa alcolica che non alcolica. Si è scelto appositamente di inserire le prime domande sul consumo alcolico nell’ambito di una generica ricerca “sulle abitudini alimentari delle gestanti” in modo da mettere maggiormente a proprio agio la paziente, evitando fin da subito domande troppo dirette sull’utilizzo di alcol, che potessero suscitare la sensazione di essere giudicata sul proprio stile di vita, inducendola a negare o sottostimare il consumo di alcol.

Alla fine dei questionari alle donne è stato chiesto di fornire un campione di urine per valutare la concentrazione di EtG che successivamente veniva comparato con l’ecografia morfologica del secondo trimestre.
• EtG: abbiamo già precedentemente accennato che l’etilglucuronide è un metabolita attivo dell’etanolo. I campioni di urine sono stati conservate in frigo alla temperatura di -4 °C e analizzati per mezzo del kit DRI Ethyl Glucuronide Assay, indicato per la determinazione qualitativa e semi-quantitativa dell’Etilglucuronide nell’urina umana utilizzando come cut-off 100 ng/ml, valore basato sulla letteratura. Il DRI Ethyl Glucuronide Assay viene fornito come saggio immunoenzimatico liquido omogeneo, pronto per l’uso, che utilizza anticorpi specifici che possono rilevare l’Etilglucuronide senza generare una reattività incrociata significativa con altri composti glucuronidici. Il test si basa sulla competizione tra la sostanza marcata con la glucosio-6-fosfato deidrogenasi e quella libera nel campione di urine per un numero fisso di siti di legame specifici per l’anticorpo. In assenza di EtG libero nel campione, l’anticorpo si lega a quello marcato con G6PDH, causando una riduzione dell’attività enzimatica. L’enzima attivo converte il NAD in NADH, producendo un’alterazione nell’assorbanza, che può essere misurata all’esame spettrofotometrico a 340 nm. Come riferimento di soglia possono essere utilizzati il calibratore da 500 ng/ml e quello da 1000 ng/ml, per distinguere i campioni positivi da quelli negativi. Un campione in cui si rileva una variazione dei valori di assorbanza uguale o superiore al valore ottenuto con il calibratore di soglia è considerato positivo. Un campione che rilevi una variazione del valore di assorbanza inferiore al valore ottenuto con il calibratore di soglia è considerato negativo. Il test EtG DRI è indicato per l’uso semi-quantitativo nell’intervallo compreso tra 100 ng/ml, il calibratore inferiore, e 2000 ng/ml, il valore del calibratore superiore. Le caratteristiche prestazionali del test dell’Etilglucuronide DRI con fluidi corporei diversi dall’urina umana non sono state stabilite. Il calibratore di soglia e i controlli sono stati analizzati in modalità qualitativa e semi-quantitativa per valutare la precisione di tale test.
• Ecografia del secondo trimestre: è stata eseguita tra la 19 settimana di gravidanza e non oltre la 22esima utilizzando un ecografo GE 730 della Voluson® con sonda transaddominale 1.0/5.0 Hz. Per rendere più obiettiva la rilevazione ecografica, le ecografie sono state effettuate sempre dallo stesso operatore e sono state condotte in cieco: l’operatore non è stato informato sul risultato dell’EtG urinaria delle pazienti. Nel corso dell’indagine sono stati valutati i seguenti parametri:

• BPD: diametro biparietale
• HC: circonferenza cranica
• OFD: distanza fronto-occipitale
• CTD: diametro trasverso del cervelletto
• IOD: diametro interorbitario
• OD: diametro orbitario
• CM: cisterna magna
• VA: ventricoli anteriori
• VP: ventricoli posteriori
• AC: circonferenza addominale
• HL: lunghezza dell’omero
• FL: lunghezza del femore
• RI UT DX: indice di resistenza dell’arteria uterina destra
• RI UT SX: indice di resistenza dell’arteria uterina sinistra
• PI UT DX: indice di pulsatilità dell’arteria uterina destra
• PI UT SN: indice di pulsatilità dell’arteria uterina sinistra

RISULTATI

È stato riscontrato che il 79,5% delle gestanti incluse nello studio hanno consumato bevande alcoliche nell’anno precedente la gravidanza, mentre il 20,5% in base al diario alimentare dichiarava di essersi astenuta dal bere. Abbiamo analizzato il consumo di alcol in relazione all’età, al livello di istruzione, all’occupazione, allo stato civile, all’intenzione di avere una gravidanza e dopo quante settimane è stata scoperta la stessa. Inoltre, abbiamo confrontato il consumo di alcol prima e durante la gravidanza.
Da tutto ciò non abbiamo trovato alcuna associazione significativa tra consumo di alcol durante la gravidanza e variabili demografiche (età, livello di istruzione, occupazione e stato civile) e variabili di gravidanza (l’intenzione di avere una gravidanza e dopo quante settimane la gravidanza è stata scoperta). Tuttavia, abbiamo evidenziato una significativa associazione tra le abitudini alcoliche prima della gravidanza e il bere pericoloso durante la gravidanza in base alle risposte del diario alimentare. In particolare, il 100% delle donne che avevano un consumo pericoloso durante la gestazione di solito consumava alcolici anche prima della gravidanza. Inoltre, la maggior parte delle gestanti hanno riferito di aver interrotto il consumo di alcol una volta scoperta la gravidanza; altre invece hanno riferito di essere completamente astemie.

CONCLUSIONI

Attraverso tutti i dati raccolti, delle 44 pazienti reclutate, 17 sono risultate positive all’EtG. Dai dati analizzati è emerso che i feti delle gestanti risultate positive all’EtG urinario presentano una IOD (Interorbital Distance) e un FTD (Frontothalamic Distance) significativamente maggiori e che possono essere associati alla FASD. Quindi questi dati suggeriscono che anche una bassa esposizione all’etanolo durante la gravidanza può compromettere lo sviluppo, la crescita e la migrazione delle cellule delle strutture cerebrali.
In conclusione, possiamo affermare che l’utilizzo dell’EtG e dell’ecografia del secondo trimestre, associati ai diversi test di screening, sono dei validi strumenti per il riconoscimento precoce delle donne a rischio.