…Tuttavia, l’eventuale relazione tra FASD e ASD, anche se presente, potrebbe non essere facilmente dimostrabile a causa dei problemi metodologici riportati nelle sezioni precedenti. Inoltre, sebbene siano state frequentemente riportate sovrapposizioni sintomatologiche tra ASD e FASD e siano rilevabili alcune somiglianze nelle basi biologiche, questi risultati non hanno chiarito se le somiglianze possano essere correlate a una specifica associazione tra le due condizioni o semplicemente al fatto che entrambi i disturbi presentano un’alterazione del neurosviluppo. In conclusione, l’eventuale ruolo dell’esposizione all’alcol nello sviluppo dell’ASD e il possibile legame tra ASD e FASD devono ancora essere chiariti. D’altro canto, è necessario prestare maggiore attenzione all’identificazione di queste condizioni, in particolare quando le presentazioni cliniche sono più lievi o sottosoglia. Ulteriori ricerche in questo campo possono permettere di raggiungere una migliore comprensione della fisiopatologia delle alterazioni del neurosviluppo. Da un punto di vista clinico, ulteriori studi potrebbero consentire di individuare strategie di intervento più mirate per le popolazioni ASD e FASD…
AUTORE
Claudio Diaz
CATEGORIA
Articoli Scientifici
POSTATO IL
26 Settembre 2022
SOCIAL
Disturbo dello spettro autistico e disturbo fetale dello spettro alcolico: Una revisione della letteratura
Astratto
I disturbi dello spettro fetale dell’alcol (FASD) sono un gruppo di condizioni associate agli effetti dell’esposizione prenatale all’alcol e caratterizzate da alterazioni somatiche e neuropsicologiche. D’altra parte, il disturbo dello spettro autistico (ASD) è caratterizzato da una sindrome neurocomportamentale multiforme. Poiché l’alcol può influenzare ogni fase dello sviluppo cerebrale, alcuni autori hanno ipotizzato che l’esposizione all’alcol in utero possa essere collegata a un aumento del rischio di ASD nei soggetti con vulnerabilità genetica. La presente revisione si propone di riassumere la letteratura disponibile sulla possibile associazione tra FASD e ASD, concentrandosi anche sulle sovrapposizioni cliniche riportate e sui possibili meccanismi patogenetici condivisi. Gli studi in questo campo hanno sottolineato somiglianze e differenze tra le due condizioni, portando a risultati controversi. La letteratura disponibile ha anche evidenziato che entrambi i disturbi sono spesso mal diagnosticati o sottodiagnosticati, sottolineando la necessità di ampliare la prospettiva, prestando particolare attenzione alle presentazioni più lievi e ai tratti sub-sindromici.
1. Introduzione
I disturbi dello spettro fetale alcolico (FASD) sono un gruppo di condizioni associate agli effetti dell’esposizione prenatale all’alcol e caratterizzate da diversi tipi di deficit: caratteristiche facciali distintive (fessure palpebrali, philtrum liscio, bordo vermiglio superiore sottile, ipoplasia mascellare), difetti cardiaci e ritardo nella crescita. Le conoscenze sulla FASD sono ancora agli inizi. La FASD è una condizione di recente definizione e, nel Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5), è ancora inclusa tra le condizioni per le quali sono necessarie ulteriori ricerche[1]. Inoltre, l’ampia categoria FASD presenta condizioni con diversi gradi di gravità. Quando la sindrome feto-alcolica (FAS), la forma più grave di FASD, è stata identificata per la prima volta, i neonati con diagnosi di FAS condividevano alcune caratteristiche fisiche distintive[2]. Tuttavia, ulteriori studi hanno progressivamente evidenziato che le alterazioni indotte dall’alcol possono essere espresse da una gamma di sintomi e tratti più ampia di quanto ritenuto in precedenza. In particolare, le manifestazioni della FAS possono variare a seconda dei dosaggi, del trimestre di esposizione, dell’assunzione di cibo da parte della madre e di fattori genetici. Ad esempio, non tutti i bambini con esposizione prenatale all’alcol presentano caratteristiche facciali tipiche[2]. Gli effetti più critici dell’esposizione all’alcol in utero sono stati segnalati come quelli sul cervello fetale; l’alcol può influenzare ogni singola fase dello sviluppo cerebrale, dalla neurogenesi alla mielinizzazione[2]. Inizialmente, la conferma del consumo di alcol da parte della madre non era necessaria per la diagnosi di FAS. Si parlava invece di FAS parziale quando il neonato presentava solo alcune caratteristiche tipiche della sindrome, ma l’anamnesi del consumo di alcol da parte della madre era confermata. Va notato che il termine FASD potrebbe essere considerato una definizione ombrello che include diversi tipi di condizioni correlate all’alcol con diversi gradi di gravità[2]. Tuttavia, la gamma di condizioni correlate all’esposizione all’alcol in utero può essere ancora più ampia, includendo eventualmente esiti più nascosti, come la morte improvvisa del lattante[3]. Gli intervalli di prevalenza dei FASD variano notevolmente a seconda degli studi. Quando si prendono in considerazione tutte le possibili manifestazioni dell’esposizione prenatale all’alcol, la prevalenza è costantemente più alta. In uno studio, la prevalenza stimata di FASD era di circa 1 su 100 nati vivi[4]. La prevalenza riportata varia a seconda della popolazione specifica studiata e dello stato socioeconomico dei soggetti. In uno studio retrospettivo caso-controllo, l’80,3% dei 132 casi di FAS identificati erano nativi americani, mentre il 18,2% erano caucasici[5]. I nativi americani hanno mostrato una maggiore tendenza al binge drinking, mentre i caucasici hanno riferito comportamenti di consumo diversi: il picco di alcol nel sangue sembra essere un fattore critico per l’effetto dell’alcol sul neurosviluppo[5,6]. Un altro punto di eterogeneità negli studi di prevalenza è il metodo di valutazione. È interessante notare che May e Gossage[7], utilizzando un metodo di valutazione attiva dei casi attraverso lo screening e la diagnosi nelle scuole, hanno riportato una prevalenza di FASD più elevata rispetto ad altri studi (2-5%), confermando che l’alcol potrebbe essere considerato la causa prevenibile più frequente di ritardo mentale[8]. Secondo una revisione sistematica, la prevalenza della FAS nella popolazione generale è di 1,5 casi per 1000 neonati, ma questo dato rappresenta solo la punta di un iceberg, poiché il rapporto di prevalenza tra FASD e FAS è generalmente ritenuto di circa 10 a 1[9]. Purtroppo, il consumo di alcol durante la gravidanza, e persino il binge drinking, è ancora piuttosto comune e la necessità di uno screening universale per quanto riguarda l’esposizione all’alcol è stata precedentemente sottolineata in letteratura[9,10].
Gli esteri etilici degli acidi grassi (FAEE) sono stati studiati come marker dell’esposizione all’alcol in utero: quando il feto è esposto all’alcol, i FAEE possono essere trovati nel meconio. Una revisione su questo argomento ha riportato una prevalenza del 22,6% di alti livelli di FAEE nel meconio[3]. Hutson et al., stabilendo un cut-off di 2 nmol/g per l’esposizione all’alcol ad alto rischio, hanno riportato che il 44% dei campioni di meconio era al di sopra di questa soglia[11]. Uno studio condotto in Canada ha rilevato che il 2,5% dei campioni di meconio presentava livelli elevati di esposizione all’alcol: è interessante notare che questo tasso era 5 volte superiore al tasso di esposizione all’alcol ad alto rischio rilevato mediante questionari[12]. In uno studio texano, un metabolita dell’etanolo, il fosfatidiletanolo, è stato misurato in 1000 campioni di sangue secco di neonati per valutare la prevalenza dell’esposizione prenatale all’alcol, riportando un tasso dell’8,4%[13]. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche su questo argomento: anche se l’utilizzo del FAEE come biomarcatore potrebbe essere utile per identificare i neonati esposti all’alcol, questo metodo può essere utilizzato solo dopo il parto e non può fornire informazioni durante il primo trimestre. Il primo trimestre è molto importante perché in questo lasso di tempo l’esposizione a teratogeni può influenzare in modo critico il bambino e, d’altra parte, le donne possono bere più alcolici, non essendo consapevoli della loro gravidanza[2,3].
Oltre ai fattori ambientali, come i livelli di esposizione all’alcol o il modello di consumo della madre, un altro importante fattore di rischio per la FASD è la quantità di suscettibilità genetica all’effetto teratogeno dell’alcol. Uno studio condotto su gemelli ha mostrato un tasso di concordanza del 100% per la FAS nei soggetti monozigoti, ma solo del 63% per quelli dizigoti[14].
Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è una condizione multifattoriale caratterizzata da deficit nelle abilità sociali, interessi ristretti e comportamenti ripetitivi. La definizione di ASD comprende condizioni con diversi livelli di gravità, con o senza deficit intellettivo o alterazioni dello sviluppo del linguaggio. I fattori genetici giocano un ruolo cruciale nell’ASD e, secondo quanto riportato, i fratelli di individui ASD presentano un rischio 50 volte maggiore di sviluppare l’ASD rispetto alla popolazione generale[15,16,17]. Tuttavia, le evidenze attuali supportano anche il ruolo dei fattori ambientali, in particolare durante la vita intrauterina, come l’assunzione di cibo da parte della madre, l’infiammazione materna o l’inquinamento atmosferico[18,19,20,21]. In particolare, diversi fattori ambientali possono interagire con una base genetica sfaccettata (caratterizzata da più geni di suscettibilità) nel plasmare la varietà delle manifestazioni dell’ASD. Il grado specifico di gravità, la localizzazione e la tempistica dell’alterazione del neurosviluppo possono portare a traiettorie psicopatologiche diverse[22,23,24].
Ad oggi, gli studi sulla possibile associazione tra FASD e ASD sono ancora in numero limitato e portano a risultati controversi[18]. Una revisione sistematica e una meta-analisi hanno riportato che l’ASD sembra essere presente nel 2,6% dei bambini FASD, un tasso quasi due volte superiore a quello riportato nella popolazione generale degli Stati Uniti[25].
L’esposizione prenatale all’alcol può provocare un’alterazione della funzione cerebrale, con ripercussioni su ogni singola fase del neurosviluppo[2,5]. Pertanto, è possibile che alti livelli di esposizione all’alcol in utero siano legati non solo alla FASD, ma anche a un maggior rischio di ASD.
In questo contesto, l’obiettivo di questo lavoro è stato quello di rivedere gli studi disponibili sulla relazione tra ASD ed esposizione all’alcol in utero, concentrandosi anche sulle sovrapposizioni riportate tra ASD e FASD e sui possibili meccanismi patogenetici condivisi. In particolare, si è cercato di riassumere i risultati degli studi precedenti, concentrandosi anche sulle possibili relazioni tra i diversi lavori, al fine di valutare se sia possibile giungere a qualche conclusione in questo campo sulla base della letteratura disponibile o identificare la necessità di ulteriori ricerche.
2. I metodi
È stata effettuata una ricerca completa della letteratura per identificare tutti gli studi incentrati sul tema della relazione tra ASD e FASD. La ricerca della letteratura è stata condotta su più banche dati (Pubmed, Scopus, Web of Science) utilizzando le seguenti parole chiave: embriopatia alcolica*, difetto congenito* correlato all’alcol*, arbd, arnd, fae, fas, fasd, sindrome alcolica fetale, disturbo dello spettro alcolico fetale, disturbo dello spettro autistico*, autismo, disturbo del neurosviluppo, correlati biologici, meccanismi patogenetici. Sono stati inclusi gli studi pubblicati dal 1980 al 2022 in lingua inglese e su riviste peer-reviewed. Sono stati esclusi gli studi non redatti in lingua inglese; sono stati esclusi anche i case report. Tra i lavori identificati, sono stati inclusi nella revisione quelli effettivamente incentrati sull’argomento indagato.
3. Studi di prevalenza sul legame tra ASD e consumo materno di alcol o FASD
3.1. Studi incentrati sull’esposizione all’alcol in utero in soggetti con diagnosi di ASD
Uno studio caso-controllo ha confrontato i dati raccolti da 102 soggetti autistici e 106 controlli con disabilità dello sviluppo di età, sesso e intelligenza non verbale simili, non trovando un’associazione significativa tra il consumo materno di alcol durante la gravidanza e l’ASD. Tuttavia, le madri dei controlli hanno riferito un’assunzione di alcol significativamente maggiore durante la gravidanza[26]. Un altro studio caso-controllo ha esaminato i rischi prenatali e perinatali in tre diversi sottogruppi: soggetti con ASD (121 individui), soggetti con disabilità pervasive dello sviluppo (75 individui) e controlli (311 individui). Non è stata trovata un’associazione significativa tra esposizione all’alcol e ASD. Tuttavia, il gruppo dei disturbi pervasivi dello sviluppo è stato associato a una maggiore esposizione al fumo durante la gravidanza[27].
Lo studio SEED (Study to Explore Early Development) è uno studio multicentrico caso-controllo che confronta l’esposizione all’alcol in diversi periodi di tempo in un gruppo di soggetti con ASD (684 bambini), un gruppo di individui con disturbi dello sviluppo non ASD (869 bambini) e 962 controlli. La presenza, i tempi e i livelli di consumo di alcol da parte delle madri sono stati raccolti attraverso metodi di valutazione self-report. Lo studio non ha evidenziato alcuna associazione tra bassi livelli di consumo materno di alcol e ASD o disturbi dello sviluppo non ASD. È stata invece riscontrata un’associazione inversa nel periodo preconcezionale e nel terzo trimestre. Questa associazione inversa può essere legata al disegno retrospettivo dello studio: le partecipanti sono state interrogate sul consumo di alcol durante la gravidanza da due a cinque anni dopo l’evento. Inoltre, la valutazione auto-riportata può essere falsata dalla possibile tendenza a sotto-riportare il consumo di alcol durante la gravidanza, soprattutto nel caso di madri di bambini non sani. Altre possibili spiegazioni possono essere legate a cause genetiche o al fatto che le donne sane possono essere più inclini a bere occasionalmente alcolici rispetto alle donne con gravidanze complicate o con figli non sani da gravidanze precedenti[28]. Gli studi sono riassunti nella Tabella 1.
Tabella 1
Studi incentrati sull’esposizione all’alcol in utero tra soggetti con diagnosi di ASD.
| Riferimento | Partecipanti | Risultati principali |
|---|---|---|
| [26] Williams et al. (2003) | 102 AU 106 DD |
Nessuna associazione tra l’assunzione di alcol da parte della madre e l’autismo. |
| [27] Visser et al. (2012) | 121 ASD 75 DD 311 controlli |
Nessuna associazione tra l’assunzione di alcol da parte della madre e l’autismo. |
| [28] Singer A.B. (2017) Studio SEED |
684 ASD 869 DD 962 controlli della popolazione generale |
Nessuna associazione tra bassi livelli di assunzione di alcol da parte della madre e ASD o DD. È stata riscontrata un’associazione inversa nel periodo preconcezionale e nel terzo trimestre. |
Soggetti autistici: AU; disabili dello sviluppo: DD; disturbo dello spettro autistico: ASD; Study to Explore Early Development: SEED.
3.2. Studi sulla prevalenza di diagnosi di ASD in bambini con diversi livelli di esposizione prenatale all’alcol o FASD
Uno studio di prevalenza realizzato nel Saskatchewan, una regione canadese con un’alta prevalenza di FAS, ha rilevato una prevalenza di ASD del 3,4% (n = 7) in un campione clinico di 207 casi accertati di FAS[29].
Aronson et al. hanno effettuato una valutazione di follow-up di 24 bambini (fascia di età 11-14 anni) le cui madri avevano abusato di alcol durante la gravidanza. Tra questi, a due soggetti è stata diagnosticata la sindrome di Asperger e a uno una condizione di tipo autistico. Secondo gli autori, la frequenza e la gravità dei correlati clinici erano associati al livello di esposizione all’alcol in utero[30]. Inoltre, lo studio ha riportato che l’affidamento precoce non eliminava l’effetto dell’esposizione all’alcol in utero, sottolineando che gli esiti neurosviluppati e comportamentali dell’abuso di alcol durante la gravidanza erano legati a fattori biologici e non psicosociali. Inoltre, gli autori hanno sottolineato che i bambini le cui madri hanno interrotto il consumo di alcol nel secondo e terzo trimestre non hanno mostrato alterazioni dello sviluppo, suggerendo che questi mesi potrebbero essere cruciali per lo sviluppo delle funzioni esecutive che risultano compromesse nell’ASD[30].
O’Connor e colleghi hanno selezionato 23 bambini con forte esposizione all’alcol in utero. Tra questi, 17 soggetti erano affetti da disturbi neurocomportamentali legati all’alcol, mentre gli altri riportavano una diagnosi di FAS/ FAS parziale. È stata valutata la prevalenza di malattie psichiatriche in questo gruppo e la diagnosi più frequente è stata quella di disturbo dell’umore, ma c’era un bambino (4% del campione) con disturbo pervasivo dello sviluppo[31]. Green et al. hanno studiato 97 soggetti FASD e 92 controlli con l’obiettivo di valutare la prevalenza delle disfunzioni esecutive nei bambini FASD. I soggetti sono stati valutati con test neuropsicologici della Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery. Lo studio ha considerato anche la presenza di comorbidità. Una diagnosi di ASD è stata rilevata in 2 soggetti FASD (2,3% del campione clinico), mentre nessun caso di ASD è stato riportato nel gruppo di controllo[32]. Bell et al. hanno effettuato una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche, esaminando 1063 casi riferiti a due cliniche FASD[33]. Hanno selezionato solo i casi con diagnosi confermata, ottenendo un campione finale di 425 pazienti. Sebbene l’obiettivo principale dello studio fosse quello di valutare se i bambini FASD riportassero una maggiore prevalenza di epilessia/convulsioni, gli autori hanno anche evidenziato che 8 bambini (1,9%) avevano una diagnosi confermata di autismo.
Landgren et al., in uno studio su 71 bambini adottati dall’Europa dell’Est, hanno rilevato un tasso del 52% di soggetti (n = 37) con FASD. Gli autori hanno riferito che almeno il 34% delle madri biologiche abusava di alcol durante la gravidanza, ma questo dato è probabilmente sottostimato. L’autismo è stato diagnosticato nel 9% del campione, secondo i criteri del DSM-IV. Sebbene gli autori non abbiano reclutato un gruppo di controllo, i tassi di prevalenza dell’ASD erano nettamente superiori a quelli riportati nella popolazione generale[34]. Eliasen et al. hanno condotto uno studio su un’ampia coorte di 80.552 bambini e madri danesi, seguiti durante la gravidanza e fino all’età di circa 7 anni. Secondo il registro centrale danese di psichiatria, 401 bambini sono stati diagnosticati con ASD e 157 con autismo infantile. Lo studio non ha riportato un’associazione significativa tra ASD e consumo medio di alcol, mentre il binge drinking durante la gravidanza è stato associato a un rischio minore di ASD. Nonostante l’ampia dimensione del campione e il disegno prospettico dello studio, va tenuto presente che la valutazione dell’alcol in gravidanza attraverso metodi self-report può aver influenzato i risultati[35]. Oltre al problema della valutazione self-report, gli stessi autori hanno sottolineato che altri fattori confondenti potrebbero essere responsabili del minor rischio di ASD riportato tra le madri con abitudini di binge drinking, come il minor consumo di alcol tra le donne ad alto rischio di fallimento riproduttivo[35]. Stevens e colleghi hanno confrontato 25 bambini con FASD e 17 controlli. Hanno riscontrato che i bambini FASD mostravano tratti autistici significativamente più elevati, come scarse abilità sociali, maggiori problemi comportamentali e punteggi più alti sugli strumenti psicometrici legati all’autismo[36]. Chasnoff et al. hanno valutato il tasso di diagnosi mancate/misdiagnosi di FASD in 547 bambini. Tra i 156 soggetti con diagnosi corretta di FASD, il 5% del campione ha riportato una comorbilità con autismo/disturbo pervasivo dello sviluppo. Questo studio ha rivelato un alto tasso di mancata diagnosi di FASD (80,1%) e di cambiamento della condizione mentale diagnosticata, sottolineando così l’importanza di un’ampia valutazione multidisciplinare[37].
Uno studio condotto su un piccolo campione di 21 soggetti con FASD ha invece suggerito un’associazione tra l’esposizione ad alcolici pesanti e l’ASD, riportando che il 72% dei soggetti con FASD (n = 16) soddisfaceva i criteri dell’International Classification of Diseases (ICD)-10 per l’ASD. Gli autori hanno anche confrontato il gruppo di soggetti ASD con un gruppo di controllo di bambini ASD senza esposizione all’alcol, riportando differenze nelle manifestazioni ASD tra i gruppi ASD esposti prenatalmente all’alcol e quelli non esposti. In particolare, i soggetti ASD esposti all’alcol sembravano mostrare un tipo di interazione sociale passiva o bizzarra (con una maggiore tendenza a subire atti di bullismo e a riferire una mancanza di buon senso) piuttosto che di freddezza e mostravano deficit di coordinazione più lievi rispetto ai soggetti ASD non esposti[38]. Tuttavia, a causa delle ridotte dimensioni del campione, sono necessarie ulteriori ricerche per confermare i risultati di questo studio. Un altro lavoro di Mukherjee e colleghi ha analizzato il possibile impatto della trascuratezza e dell’esposizione prenatale all’alcol sul neurosviluppo infantile. Il campione clinico era composto da 99 soggetti con diagnosi di FASD, di età compresa tra 6 e 26 anni. È stato riportato un tasso del 68% di ASD e/o di disturbo della comunicazione sociale. Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i soggetti esposti o meno all’incuria[39].
Gallagher et al. hanno riportato i dati del “The Millennium Cohort Study”, un’analisi retrospettiva condotta su una coorte di 18168 coppie madre-figlio. Le informazioni sul consumo di alcol delle madri e sulla presenza di ASD nella prole sono state raccolte tramite questionari per i genitori: l’assunzione di alcol da parte delle madri durante la gravidanza è stata classificata come leggera, moderata o pesante. Lo studio non ha trovato un’associazione significativa tra la diagnosi di ASD nei bambini e l’assunzione di alcol. È stata riscontrata solo un’associazione non statisticamente significativa nel caso di un’assunzione pesante di alcol. Tuttavia, come nel caso di precedenti indagini condotte con metodi di valutazione self-report, poiché il reperimento delle informazioni è avvenuto retrospettivamente, nel valutare i risultati di questo studio si deve tenere conto di una certa dose di bias di ricordo e di under-reporting per desiderabilità sociale[40]. Gli studi sono riassunti nella Tabella 2.
Tabella 2
Studi sulla prevalenza di diagnosi di ASD in bambini con diversi livelli di esposizione prenatale all’alcol o FASD.
| Riferimento | Partecipanti | Risultati principali |
|---|---|---|
| [29] Habbick et al. (1996) | 207 FAS | 7 casi di ASD |
| [30] Aronson et al. (1997) | 24 bambini di madri che hanno abusato di alcol durante la gravidanza | 3 casi di ASD: 2 con la sindrome di Asperger e un altro con una condizione simile all’autismo 10 casi di ADHD 6 casi di ritardo mentale |
| [31] O’Connor et al. (2002) | 23 bambini (con esposizione all’alcol in utero e con QI uguale o superiore a 70) | Nessun bambino con ASD 17 casi di ARND 6 casi di FAS/ FAS parziale |
| [32] Green et al. (2009) | 97 FASD 92 controlli |
2 casi di ASD nel gruppo FASD I bambini con FASD hanno dimostrato deficit nella pianificazione e nella memoria di lavoro spaziale |
| [33] Bell et al. (2010) | 425 FASD da un campione originale di 1063 soggetti | 8 casi di ASD |
| [34] Landgren et al. (2010) | 71 bambini adottati dall’Europa orientale | 37 casi di FASD 6 casi di autismo 36 casi di ADHD |
| [35] Eliasen et al. (2010) | 80552 Bambini danesi e le loro madri | 401 casi di ASD 157 casi di autismo infantile Nessuna associazione tra ASD e consumo medio di alcol Il consumo eccessivo di alcol durante la gravidanza è stato associato a un rischio inferiore di ASD |
| [36] Steven et al. (2013) | 25 FASD 17 controlli |
Maggiore prevalenza di tratti autistici nei bambini FASD |
| [37] Chasnoff et al. (2015) | 547 giovani in affido o adottati indirizzati a un centro di salute mentale | 156 casi di FASD; tra questi, 8 casi (5%) con autismo/disturbo pervasivo dello sviluppo Alto tasso di precedenti mancate diagnosi o diagnosi errate di FASD |
| [38] Mukherjee et al. (2016) | 21 FASD | 16 casi (72%) di ASD |
| [40] Gallagher et al. (2018) | 18168 coppie madre-bambino | Nessuna associazione significativa tra ASD nei bambini e assunzione di alcol. |
| [39] Mukherjee et al. (2019) | 99 FASD | 68% del campione con ASD o disturbo della comunicazione sociale. |
Sindrome alcolica fetale: FAS; disturbo dello spettro autistico: ASD; disturbo da deficit di attenzione e iperattività: ADHD; quoziente di intelligenza: IQ; disturbi neurocomportamentali legati all’alcol: ARND, disturbo dello spettro fetale dell’alcol: FASD.
4. Similitudini tra bambini FASD e ASD
Oltre agli studi epidemiologici, altre ricerche si sono concentrate sulla valutazione delle somiglianze nella presentazione di FASD e ASD, evidenziando una serie di sovrapposizioni psicopatologiche. I bambini FASD sono stati spesso segnalati per le loro scarse capacità sociali e per l’imprecisione del giudizio nelle situazioni sociali[41]. Tuttavia, altri autori hanno sottolineato che i soggetti FASD sembrano desiderare le interazioni sociali, essendo caratterizzati da una minore compromissione dell’empatia e delle abilità sociali, nonché da una maggiore capacità di utilizzare il linguaggio non verbale, di avviare una conversazione o di partecipare ad attività sociali[2,42]. D’altra parte, mostrare comportamenti sociali inappropriati non equivale a soddisfare una diagnosi di ASD, e le difficoltà sociali sono riportate anche in diversi altri disturbi mentali. In condizioni come il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) o il disturbo d’ansia sociale, la difficoltà sociale può derivare rispettivamente dall’iperattività/inadeguatezza del comportamento sociale o dalla paura del giudizio, mentre nell’ASD la difficoltà di comunicazione e interazione sociale è una delle caratteristiche principali della condizione clinica[42]. In questo quadro, ulteriori studi dovrebbero valutare se la presenza di abilità sociali alterate possa essere considerata un sintomo centrale della FASD o una condizione associata. È stato riferito che i bambini con FASD mostrano scarse funzioni esecutive e un’alterazione della teoria della mente, che è una delle caratteristiche alla base della compromissione relazionale simile all’ASD[43,44,45]. Si ritiene che la teoria della mente e le funzioni esecutive siano fortemente correlate, mentre le scarse funzioni esecutive potrebbero essere alla base dei deficit della teoria della mente[45].
È interessante notare che le peggiori abilità sociali riportate negli individui FASD sembrano essere presenti indipendentemente dal quoziente d’intelligenza (QI), come riportato da studi che hanno confrontato bambini FASD e controlli con QI corrispondente[36,46,47], suggerendo che i deficit sociali in questa popolazione potrebbero non essere esclusivamente correlati alla compromissione intellettuale. In particolare, Thomas e al. hanno riportato che i bambini FASD mostravano abilità sociali peggiori quando i controlli erano abbinati al QI verbale, una caratteristica specificamente associata alle abilità sociali[46]. Sebbene alcuni autori abbiano sottolineato il ruolo potenziale di un ambiente disfunzionale nella formazione di scarse abilità sociali nei bambini FASD, va notato che in questa popolazione l’affidamento precoce non sembra eliminare le conseguenze psicopatologiche dell’esposizione all’alcol in utero[30].
Oltre alle difficoltà sociali, è stato riferito che i soggetti con FASD mostrano altre caratteristiche simili all’ASD, come capacità di adattamento più scarse, risposta alterata agli input sensoriali e interessi/comportamenti ripetitivi[36,48,49].
Stevens et al. hanno condotto uno studio che ha messo a confronto soggetti FAS e controlli, chiedendo ai genitori di valutare i propri figli attraverso il Social Skills Improvement System, uno strumento per la valutazione delle abilità sociali, di specifici modelli comportamentali e di caratteristiche simili all’ASD. Gli autori hanno evidenziato che i bambini FASD mostravano più tratti simili all’ASD rispetto ai controlli, come scarse capacità di interazione sociale. In particolare, hanno mostrato difficoltà a capire i turni durante le conversazioni o a cambiare la routine, con una maggiore tendenza all’insistenza sull’uniformità e al ritiro sociale[36]. Alcune evidenze in questo campo provengono anche da modelli animali: è stato riportato che l’esposizione all’alcol durante la sinaptogenesi innesca una massiccia neurodegenerazione apoptotica nel cervello dei ratti, soprattutto nei neuroni cerebellari, un dato che potrebbe essere in linea con la diminuzione del numero di cellule di Purkinje riscontrata nel cervello degli ASD[21,50]. Middleton e altri[51] hanno studiato gli effetti teratogeni dell’etanolo in un modello di ratto, riportando l’evitamento sociale tra i ratti esposti all’alcol. Questi autori hanno anche ipotizzato che gli effetti dell’alcol sui comportamenti sociali possano essere determinati dalla tempistica specifica dell’esposizione e dai conseguenti cambiamenti in diverse aree cerebrali, tra cui lo striato ventrale e l’amigdala[51].
Infine, ASD e FASD sembrano condividere anche una serie di sintomi e condizioni di comorbilità. È stato riferito che i bambini ASD mostrano spesso un maggior numero di comportamenti esternalizzanti[52,53], iperattività e deficit di attenzione, in particolare quando non sono concentrati sull’argomento di loro scelta[53], insieme a un’alta prevalenza di sintomi e tratti ADHD in comorbilità[54]. Analogamente, i bambini FASD mostrano spesso comportamenti esternalizzanti e una diagnosi di ADHD in comorbilità[25]. Inoltre, ASD, ADHD e FASD sembrano condividere un’associazione con maggiori deficit nella destrezza manuale. Tuttavia, uno studio che ha confrontato la destrezza manuale in queste condizioni ha rivelato nei bambini ASD una peggiore destrezza della mano non dominante e un’asimmetria delle prestazioni della mano significativamente maggiore rispetto ai bambini FASD[55].
Sono state evidenziate anche somiglianze tra i soggetti FASD e ASD per quanto riguarda i modelli di sonno, come una minore durata totale del sonno notturno e un maggior numero di risvegli notturni, con una riduzione globale dell’efficienza del sonno. Tuttavia, si è ipotizzato che il danno strutturale neurale alla base di questi disturbi del sonno sia diverso nelle due condizioni[56]. Gli studi sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3
Similitudini tra bambini FASD e ASD.
| Riferimento | Partecipanti | Risultati principali |
|---|---|---|
| [41] Olson et al. (1998) | 174 adolescenti con esposizione prenatale all’alcol minima o nulla 9 adolescenti FAS non ritardati 46 controlli con QI simile a quello del gruppo FAS |
Gli adolescenti FAS hanno mostrato maggiori problemi comportamentali e minori abilità sociali rispetto a soggetti con un QI simile. |
| [46] Thomas et al. (1998) | 15 bambini FAS 15 controlli con QI corrispondente 15 controlli con QI medio |
Deficit sociali in bambini con FASD rispetto a controlli con QI verbale. |
| [47] Mattson & Riley (2000) | 55 bambini con esposizione pre-natale all’alcol (FAS = 35; PAE = 20) 33 bambini non esposti |
L’esposizione prenatale all’alcol determina una significativa compromissione dei comportamenti valutati dai genitori, compresi i problemi sociali. |
| [49] Steinhause et al. (2003) | 12 bambini con FASD moderato-grave 26 bambini con FASD lieve o FAE 15 bambini di controllo con disabilità intellettiva aspecifica |
I soggetti FASD hanno riportato maggiori disturbi della comunicazione, ansia, comportamenti dirompenti, egocentrici e antisociali. |
| [42] Bishop et al. (2007) | 29 AU 33 PDD-NOS 29 FASD |
Nel gruppo ASD sono stati rilevati problemi di interazione sociale e di comunicazione non verbale. Comportamenti socialmente inappropriati e difficoltà con i coetanei sono stati evidenziati nei gruppi ASD e FASD. |
| [45] Rasmussen et al. (2009). | 25 bambini con FASD 28 controlli | I bambini con FASD hanno difficoltà nei compiti di teoria della mente; le prestazioni della teoria della mente erano correlate alle funzioni esecutive. |
| [36] Stevens et al. (2013). | 25 bambini con FASD 17 controlli |
I soggetti affetti da FASD hanno riportato minori abilità sociali e maggiori problemi comportamentali e caratteristiche autistiche. |
| [55] Lidstone et al. (2020) | 22 bambini con ASD, 17 bambini con FASD, 18 bambini con ADHD e 22 bambini con TD | Destrezza manuale della mano non dominante significativamente peggiore nell’ASD rispetto a FASD e TD; destrezza manuale della mano dominante significativamente peggiore nell’ASD rispetto al TD; asimmetria delle prestazioni della mano significativamente inferiore nell’FASD rispetto all’ASD e all’ADHD. |
| [56] Mughal et al. (2020). | 29 bambini con FASD, 21 bambini con ASD, 46 bambini con TD | Durata totale del sonno più breve, minore efficienza del sonno e più risvegli notturni nei soggetti FASD e ASD rispetto ai coetanei TD. Associazione significativa tra il sonno e i punteggi riportati nei test cognitivi in tutti i gruppi. |
Sindrome alcolica fetale: FAS; quoziente di intelligenza: IQ; esposizione prenatale all’alcol: PAE; disturbi dello spettro fetale dell’alcol: FASD; effetti fetali dell’alcol: FAE; soggetti autistici: AU; disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato: PDD-NOS; disturbo da deficit di attenzione e iperattività: ADHD; soggetti a sviluppo tipico: TD.
5. Possibili basi biologiche condivise tra FASD e ASD
5.1. Livelli di folato
Il ruolo cruciale dei folati nello sviluppo neurologico è ben noto in letteratura e gli integratori di folati sono comunemente utilizzati per prevenire la spina bifida nel feto[57]. D’altra parte, l’alcolismo è una causa comune di carenza di folati[58].
Mentre lo stress ossidativo legato all’etanolo è stato considerato coinvolto nella patogenesi della FASD, l’acido folico è stato invece implicato nella riduzione della gravità di questo danno[59].
Un recente lavoro ha analizzato i meccanismi attraverso i quali l’acido formico e l’acido folico possono svolgere un ruolo nella patogenesi della FASD. Livelli più elevati di acido formico sono tipicamente rilevabili nelle donne alcoliste. L’acido formico è in grado di attraversare la barriera della placenta, esercitando così il suo potenziale neurotossico, legato anche all’induzione della morte neurale, sul feto[60]. D’altra parte, i livelli di folato sono generalmente più bassi tra le pazienti alcoliste[58]. Durante la gravidanza, il folato esercita un ruolo cruciale, essendo necessario per aumentare la produzione di DNA e la divisione cellulare. I livelli di folato nel sangue del cordone ombelicale sono generalmente doppi rispetto a quelli del sangue materno, ma questo rapporto si è rivelato invertito nelle madri alcoliste, forse perché i trasportatori di folato nella placenta sembrano essere down-regolati in queste pazienti[61]. La combinazione di acido formico più elevato e acido folico più basso è particolarmente significativa perché l’effetto neurotossico dell’acido formico può essere controbilanciato dall’acido folico, migliorando l’eliminazione dell’acido formico[60]. Inoltre, bassi livelli di folato e alti livelli di acido formico possono avere un ruolo nel danno cerebrale legato all’alcol attraverso lo stress ossidativo e la disfunzione mitocondriale[60].
Allo stesso tempo, diversi risultati hanno sottolineato una possibile associazione tra livelli alterati di folato e ASD. Studi precedenti hanno evidenziato una riduzione del rischio di ASD tra le donne che utilizzano integratori di folati[18,62,63], nonché livelli alterati di folati e omocisteina nei bambini ASD e un miglioramento dei sintomi di ASD con l’integrazione di folati[64]. Tuttavia, non tutti gli studi hanno confermato questi risultati e non è stato raggiunto un accordo conclusivo in merito[65,66]. Altri autori hanno evidenziato un’associazione tra l’aumento del rischio di ASD e la presenza nelle madri e/o nei figli di varianti genetiche legate a un metabolismo dei folati meno efficiente. In particolare, in letteratura è stato sottolineato il ruolo dei polimorfismi della metilene tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) nel rischio di ASD[62,64]. Altri fattori legati alla carenza di folati possono essere le alterazioni immunologiche, ad esempio la presenza di autoanticorpi contro il recettore alfa dei folati (FRα) riscontrata nei bambini ASD e nei loro familiari può essere responsabile della carenza di folati nel liquido cerebrospinale a causa della capacità degli autoanticorpi di impedire il trasporto dei folati attraverso la barriera emato-encefalica[64,67].
D’altra parte, un recente studio svedese ha esaminato i livelli di nutrienti nel siero alla 14a settimana in 100 donne con bambini ASD e in 100 controlli appaiati. In totale sono stati misurati 62 bio-marcatori metabolici, tra cui folato, vitamina B e vitamina D[66]. I risultati hanno evidenziato un’associazione positiva, anche se debole, tra alti livelli materni di folato e maggiori tassi di ASD, mentre i marcatori dell’infiammazione non hanno mostrato un’associazione con l’insorgenza di ASD.
L’elevata eterogeneità riportata nei risultati su questo argomento può dipendere da diversi fattori epidemiologici e da bias di selezione dei campioni, come la variabilità dei livelli di folati nelle popolazioni scelte, l’inutilità della supplementazione di folati al di sopra di una certa soglia o la diversa prevalenza di geni meno efficienti legati al metabolismo dei folati nei diversi campioni[66,68].
Il folato può essere coinvolto nella fisiopatologia dell’ASD in diversi modi, potendo influenzare la modulazione del sistema immunitario, il metabolismo dell’omocisteina, l’equilibrio dello stress ossidativo e l’espressione genica attraverso la metilazione del DNA. Tuttavia, l’alterazione dei livelli di folato nei soggetti ASD può anche essere considerata una conseguenza del disturbo del neurosviluppo o una condizione concomitante, eventualmente con meccanismi fisiopatologici condivisi[66,68].
5.2. Epigenetica
Durante il periodo prenatale e postnatale, lo sviluppo cerebrale è vulnerabile alle lesioni provocate da fattori ambientali, tra cui l’alcol. In questo quadro, si è ipotizzato che l’alcol induca cambiamenti epigenetici, che potrebbero essere associati a effetti dannosi sul cervello fetale[69]. D’altra parte, alcuni disturbi come l’ASD, la sindrome di Rett e la sindrome dell’X fragile sono stati riportati come associati alla deregolazione epigenetica[69,70].
Diversi studi hanno dimostrato che l’espressione dei geni legati allo sviluppo può essere modificata da meccanismi epigenetici; uno dei meccanismi epigenetici alterati coinvolti nell’ASD è l’alterata metilazione del DNA[69]. È stato dimostrato che l’esposizione all’alcol durante la gestazione induce cambiamenti aberranti nel profilo di metilazione di oltre 1000 geni in embrioni di topo nella fase iniziale della neurulazione. Queste alterazioni sono state associate a disturbi della specificazione neurale e della crescita[71]. L’esposizione all’alcol è stata associata a un’ipo-metilazione del DNA fetale, forse a causa di un ridotto livello di DNA metil transferasi[72,73]. Un altro studio ha evidenziato una metilazione aberrante nei topi adulti esposti prenatalmente all’alcol; oltre 30 geni sono risultati avere un’espressione alterata[74]. Inoltre, Hicks et al. hanno rivelato che l’etanolo aumenta la metilazione del DNA di geni correlati ai cicli cellulari, influenzando la regolazione del ciclo cellulare e la crescita del sistema nervoso[75].
È stato riportato un legame tra l’esposizione all’alcol durante lo sviluppo e le alterazioni dell’espressione genica di DNMT1 (che codifica per la DNA metil transferasi 1), DNMT3a e MeCP2 (che codifica per la metil CpG binding protein 2)[76]. Questi dati sono di particolare interesse perché l’ipo-metilazione associata a un’alterata espressione di DNMT1 è stata segnalata come coinvolta nella fisiopatologia del potenziamento a lungo termine e nell’alterazione della funzione sinaptica, con conseguenti alterazioni nelle cellule neuronali[76]. Inoltre, livelli alterati di DNMT, associati all’esposizione all’alcol durante il terzo trimestre di gravidanza, sembrano implicare, a loro volta, cambiamenti nell’espressione di MeCP2[77,78,79].
D’altra parte, è stata trovata una correlazione tra ASD e mutazioni di MeCP2, il cui prodotto proteico svolge un ruolo chiave nella regolazione di altri geni legati al neurosviluppo[77]. Alcuni individui con autismo infantile presentano mutazioni di MeCP2, mentre in campioni di tessuto di cervelli ASD è stata spesso evidenziata una ridotta espressione della proteina MeCP2, legata a un’aumentata metilazione del promotore di MeCP2[80].
L’esposizione all’alcol sembra inibire la differenziazione delle cellule staminali neurali e può ridurre l’espressione di geni legati al neurosviluppo (Ngn1, Ngn2, Sox 5 e Sox 7), ai fattori di crescita neurali (Igfbp2 e Efemp1) e alla regolazione del ciclo cellulare (Clk1, CLk4 e Ndrg1)[81,82].
In conclusione, gli studi epigenetici sembrano supportare l’ipotesi che l’esposizione all’alcol possa potenziare alcune delle alterazioni epigenetiche che sono state segnalate come associate a disturbi del neurosviluppo come l’ASD. Tuttavia, gli studi in questo campo sono ancora limitati: una migliore comprensione dei meccanismi epigenetici potrebbe far luce sulla fisiopatologia sia dell’ASD che della FASD.
5.3. Infiammazione
Recentemente, diversi studi hanno evidenziato un possibile coinvolgimento della neuroinfiammazione e dell’alterata risposta immunitaria nella fisiopatologia dell’ASD[20,21,22,83]. Sebbene i pazienti con ASD riportino spesso disturbi autoimmuni in comorbidità, in questa popolazione sono stati ripetutamente evidenziati livelli più bassi di citochine anti-infiammatorie e livelli più elevati di citochine pro-infiammatorie[21]. Livelli alterati di citochine specifiche sono stati correlati alla gravità dei sintomi dell’ASD[21,83]. Anche l’attivazione delle cellule microgliali e la gliosi reattiva sono state evidenziate in campioni di cervello ASD[21,84], così come l’aumento dei livelli della proteina precursore della beta-amiloide, un potenziale marcatore di lesioni assonali e neuroinfiammazione[21]. Alcuni autori hanno anche ipotizzato un legame tra la fisiopatologia dell’ASD e uno squilibrio tra il ramo neuroprotettivo e quello neurotossico della via della cinurenina del metabolismo del triptofano, con livelli alterati di acido cinurenico e chinolinico. Un’alterazione di questo flusso metabolico può portare a un aumento della trasmissione glutammatergica e dell’eccitotossicità nei soggetti ASD, con conseguenti compromissioni delle funzioni neurali e una maggiore attivazione del sistema immunitario e dei processi infiammatori che, a loro volta, possono contribuire allo squilibrio della via della chinurenina[21,85]. Inoltre, diversi studi hanno collegato l’ASD a un aumento dello stress ossidativo, con livelli ridotti di specie antiossidanti, come il glutatione[21,85]. Le condizioni legate a un maggiore stato infiammatorio e all’esposizione allo stress ossidativo in ambiente intrauterino, come l’obesità e il diabete materni, sono state associate a una maggiore prevalenza di ASD nella prole[20]. Tuttavia, va notato che, nonostante il gran numero di studi in questo campo, il ruolo effettivo dell’infiammazione nell’ASD rimane poco chiaro e sono necessari ulteriori studi per chiarire se l’alterazione dello stato infiammatorio, della risposta immunitaria e dell’equilibrio dello stress ossidativo in questa popolazione debba essere considerata una causa, una conseguenza o un processo parallelo rispetto alla condizione del neurosviluppo[21].
Nel campo dei FASD, è stato spesso riportato il ruolo dell’esposizione all’alcol nell’aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) durante lo sviluppo fetale e nella vita adulta: l’aumento dei ROS legato all’alcol può anche portare a un aumento dei processi apoptotici[86,87]. I ROS sono sostanze instabili coinvolte nel danneggiamento delle macromolecole. La produzione di perossido di idrogeno, anioni superossido e radicali idrossilici causa l’alterazione delle vie di trasduzione del segnale, portando alla morte cellulare e alla teratogenesi[87,88,89]. In questo quadro, gli effetti teratogeni dei ROS sono stati dimostrati nelle cellule cerebrali. I radicali liberi possono causare uno squilibrio nello stato redox delle cellule e, attraverso la perossidazione lipidica e il danno al DNA, portare all’apoptosi[88,89] o all’autofagia[90]. Inoltre, l’assunzione di alcol sembra danneggiare le cellule anche indirettamente attraverso l’acetaldeide, il metabolita prossimale dell’etanolo. La produzione di acetaldeide implica un aumento dell’attività della catena respiratoria e, quindi, della produzione di ROS[88,91]. In linea con questi dati, è stato riportato che alti livelli di acetaldeide nelle cellule del mesencefalo di topo sono legati alla citotossicità e alla neurodegenerazione apoptotica[92].
Si suppone che l’assunzione di alcol in gravidanza influisca anche sul sistema immunitario fetale, causando un aumento delle citochine pro-infiammatorie e una riduzione della proliferazione e della maturazione dei linfociti[92,93]. È stato riportato che l’etanolo promuove un aumento di IL-1β, IL-1α, TNF-α e CCL2 nel cervello[93,94,95,96], portando infine a neuroinfiammazione e neurodegenerazione[95]. Una ridotta produzione gestazionale di alfa-fetoproteina è risultata associata al consumo di alcol e all’aumento dei livelli di IL-6 durante la gravidanza. È interessante notare che l’IL-6 è una delle citochine tipicamente aumentate nei bambini ASD e che è stata segnalata una possibile correlazione tra la riduzione dei livelli di alfa-fetoproteina nelle donne in gravidanza e la presenza di ASD nella prole[21,97,98]. Infine, è stato riferito che l’assunzione di alcol durante la gravidanza è associata ad alterazioni della neurotrasmissione, con un effetto specifico sul rilascio di L-glutammato nell’ippocampo del feto[98] e un conseguente ritardo nella crescita neuronale[98,99].
5.4. Disbiosi
L’effetto dell’alcol nel promuovere la disbiosi e la permeabilità intestinale è ben noto in letteratura. L’alcol può alterare l’attività immunitaria e le giunzioni strette della mucosa nel tratto gastrointestinale, portando a un’alterazione della barriera intestinale, che consente il passaggio in circolo di prodotti microbico-dipendenti (MDP), come acidi grassi, indoli, acidi biliari e sostanze fitochimiche[100,101,102]. Successivamente, gli MDP possono anche attraversare la placenta, entrando nella circolazione fetale, dove potrebbero avere un impatto diretto sullo sviluppo del feto.
È stato inoltre riportato che l’alcol altera la composizione del microbiota intestinale, promuovendo la crescita di anaerobi facoltativi Gram-negativi che producono esotossine come il lipopolisaccaride[102,103,104]. Si è ipotizzato che questi prodotti, attraverso i recettori toll-like (TLR), aumentino l’attività infiammatoria, la fibrosi e la morte cellulare, rappresentando forse uno dei mediatori del danno d’organo legato all’alcol. In modelli murini di esposizione prenatale all’alcol, la perdita di funzione del TLR4 sembra ridurre la risposta neuro-infiammatoria e proteggere dallo sviluppo di deficit comportamentali e cognitivi[104,105,106,107].
Tuttavia, ad oggi, non ci sono prove che la disbiosi e la disfunzione del microbiota possano contribuire allo sviluppo del FASD e i meccanismi specifici attraverso i quali queste alterazioni possono essere coinvolte nella fisiopatologia del FASD devono essere ulteriormente studiati[107].
In particolare, il microbiota e il sistema nervoso centrale (SNC) mostrano interazioni reciproche, essendo in grado di influenzarsi a vicenda attraverso diversi meccanismi metabolici (tra cui il metabolismo del triptofano). Inoltre, microbiota e SNC possono comunicare anche attraverso modifiche del sistema nervoso enterico o dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e attraverso la modulazione del sistema immunitario[21]. Alla luce di questi risultati, in letteratura è stata spesso sottolineata la presenza di un “asse intestino-cervello”, in cui il sistema immunitario può svolgere un ruolo di mediazione fondamentale[21].
In questo quadro, oltre alle associazioni sopra riportate tra ASD e alterazione della risposta immunitaria, in letteratura è stato ipotizzato un legame tra composizione del microbiota e ASD[21]. L’interesse per il ruolo del microbiota nell’ASD è nato dall’osservazione di una maggiore prevalenza di problemi gastrointestinali nei bambini ASD[21,108]. In modelli di roditori è stato evidenziato un legame tra comportamenti di tipo autistico e alterazioni del microbiota[21,108]. Diversi studi si sono concentrati sulla composizione del microbiota in questa popolazione, spesso riportando profili microbiotici specifici rispetto ai controlli. Tuttavia, le ricerche in questo campo sono molto eterogenee per quanto riguarda la selezione dei campioni e i metodi di indagine, e talvolta portano a risultati controversi[21].
6. ASD e FASD: Due condizioni sottodiagnosticate
Nel considerare le possibili sovrapposizioni tra ASD e FASD, va notato che si suppone che entrambi i disturbi siano spesso sottodiagnosticati, in particolare quando la loro presentazione è di gravità più lieve[1,24]. Recentemente, è stata prestata una crescente attenzione alle manifestazioni più lievi di ASD senza compromissione del linguaggio o dell’intelletto, nonché al più ampio spettro di tratti autistici sottosoglia[17,24]. A causa dell’assenza di disturbi linguistici o intellettivi durante l’infanzia/adolescenza, le forme più lievi di ASD possono giungere all’attenzione clinica solo in età adulta, quando i soggetti sviluppano altri disturbi psichiatrici in comorbidità, per i quali l’ASD è considerato un fattore di rischio[24]. La presenza di tratti autistici significativi, anche se sottosoglia, è stata notata inizialmente tra i parenti di primo grado di bambini ASD[17,24]. D’altra parte, è stato anche riportato che i tratti autistici sono distribuiti in un continuum nella popolazione generale e sono particolarmente frequenti in alcuni gruppi ad alto rischio e tra i gruppi clinici di pazienti psichiatrici affetti da altri disturbi psichiatrici[17,24]. L’interesse per i tratti autistici risiede nel fatto che è stato riportato che essi esercitano un impatto significativo sulla qualità della vita anche quando sono sottosoglia e rappresentano un fattore di rischio per lo sviluppo di altre condizioni psicopatologiche, nonché di pensieri e comportamenti suicidi[17,24].
D’altra parte, la diagnosi di FASD implica anche diverse sfide e, di conseguenza, si ritiene che attualmente sia poco utilizzata nei contesti terapeutici generali[109]. In particolare, mentre la valutazione dello sviluppo del bambino da parte dei genitori è solitamente considerata affidabile, ciò può non essere vero per i genitori con un’elevata assunzione di alcol o abuso di altre sostanze[110]. Una questione particolarmente critica è rappresentata dalla mancanza di raccomandazioni generalmente accettate per la diagnosi di FASD, soprattutto per quanto riguarda le forme più lievi come i disturbi neurocomportamentali legati all’alcol (ARND)[111].
Nel valutare una possibile diagnosi di FASD, i medici devono considerare diversi aspetti, tra cui l’evidenza dell’esposizione all’alcol in utero, l’importanza dei fattori genetici e ambientali e la diagnosi differenziale tra FASD e altre condizioni del neurosviluppo o potenziali disturbi in comorbilità[109]. Uno studio precedente ha riportato un tasso dell’80,1% di mancate diagnosi di FASD in 547 bambini che si sono rivolti a una clinica di salute mentale (125 dei 156 bambini e adolescenti che soddisfacevano i criteri FASD non avevano mai ricevuto la diagnosi prima). Alla base di questo problema potrebbero esserci diverse cause, tra cui il fatto che non sempre erano presenti caratteristiche fisiche distintive (come dismorfie facciali e disturbi della crescita) e la frequente comorbilità con disturbi neuropsichiatrici[37]. Inoltre, spesso mancano informazioni sull’esposizione all’alcol in utero[37,111]: il consumo di alcol è comunemente sotto-riportato, soprattutto nelle donne in gravidanza[38,112]. Anche nei contesti di ricerca, quando il disegno dello studio è retrospettivo, è probabile che si verifichino bias di richiamo e di selezione. Si noti che i casi di esposizione all’alcol di alto livello rilevati attraverso biomarcatori come le FAEE sono generalmente più numerosi di quelli rilevati attraverso i questionari[12]. Nonostante le difficoltà sopra descritte nell’individuare la FASD, l’identificazione precoce dei casi di FASD è altamente raccomandata poiché un intervento precoce potrebbe consentire di raggiungere un migliore esito a lungo termine della condizione, riducendo l’impatto sulla qualità della vita in termini di conseguenze sociali, psicopatologiche e somatiche[37,113]. I soggetti con FASD, anche quelli con sintomi più lievi, presentano un rischio maggiore di avere una carriera accademica travagliata, disturbi mentali in comorbilità e abuso di alcol/droghe, che peggiorano ulteriormente le loro condizioni fisiche e mentali[10,109,111].
Inoltre, se da un lato è necessario prestare maggiore attenzione alla corretta individuazione dei casi di FASD di diversa gravità, dall’altro va sottolineato che non tutti i sintomi riferiti dai bambini con FASD possono essere correlati all’esposizione all’alcol in utero. Come sottolineato in precedenza, i soggetti con FASD spesso presentano sovrapposizioni diagnostiche e comorbilità con altre patologie, che devono essere attentamente considerate per progettare strategie terapeutiche mirate. Infine, poiché i bambini FASD possono vivere in un contesto familiare problematico, è necessario valutare e affrontare anche le questioni legate all’ambiente[114].
In sintesi, le presentazioni a piena soglia di ASD e FASD che giungono all’attenzione clinica possono essere solo la punta di un iceberg, mentre i più ampi spettri sottosoglia, sotto riconosciuti, di entrambe le condizioni dovrebbero essere ulteriormente esplorati al fine di chiarire le possibili sovrapposizioni da un punto di vista psicopatologico, epidemiologico e fisiopatologico.
7. Discussione
Come già detto, gli studi che indagano sulla possibile associazione tra ASD e FASD o esposizione materna all’alcol sono ancora poco numerosi e presentano protocolli eterogenei, il che porta a risultati controversi[18]. Alcuni degli studi disponibili sono stati condotti su campioni piccoli o molto selezionati, limitando l’estensibilità dei risultati. Inoltre, la ricerca in questo campo risente dello stesso limite critico di tutte le indagini relative alla FASD, ovvero la difficoltà di valutare correttamente l’effettivo consumo di alcol in gravidanza. È probabile che l’esposizione all’alcol rilevata attraverso i questionari sia scarsamente affidabile e generalmente non riportata[115]. Oltre ai bias di ricordo, le donne possono minimizzare o mentire sul loro consumo di alcol durante la gravidanza a causa della desiderabilità sociale o della paura della vergogna, in particolare quando i bambini mostrano alcuni sintomi[41]. Inoltre, come descritto in precedenza, la diagnosi di FASD può essere difficile, soprattutto alla nascita o anche più tardi, quando i sintomi sono più lievi[35]. D’altra parte, i genitori con un forte consumo di alcol possono essere meno affidabili nel rilevare e segnalare le anomalie nel comportamento dei figli o possono evitare le consultazioni mediche[35,36].
Un altro limite della letteratura disponibile è il numero limitato di studi che hanno differenziato adeguatamente i soggetti sulla base dei livelli di esposizione all’alcol prima di valutare l’associazione con l’ASD[36,39,41]. Inoltre, la differenza tra binge drinking e consumo continuo di alcol deve essere affrontata in modo specifico per quanto riguarda il rischio di sviluppo di FASD[5,6,35,38]. Un’altra importante limitazione è l’estrema difficoltà di condurre studi incentrati sul confronto delle conseguenze dell’esposizione all’alcol in diversi trimestri di gravidanza. Sebbene questo punto possa implicare differenze nello sviluppo della FASD stessa, la questione della “finestra temporale critica” dovrebbe essere considerata di estrema rilevanza per chiarire l’eventuale presenza di un legame tra ASD ed esposizione all’alcol. Un’alterata sinaptogenesi sembra giocare un ruolo chiave nello sviluppo dell’ASD e il momento più rilevante per questo processo è il secondo trimestre[116,117]. D’altra parte, anche l’interruzione della neurogenesi sembra essere cruciale nella patogenesi dell’ASD[68,117]. Altre prove suggeriscono che le caratteristiche dell’ASD sarebbero rilevabili fin dal primo trimestre: l’acido valproico, che è stato collegato allo sviluppo di sintomi simili all’ASD nei bambini esposti al farmaco durante la gravidanza, si suppone eserciti la sua azione intorno al momento della chiusura del tubo neurale[22,23,118]. Aronson et al. hanno riferito che le madri che non bevono alcolici nel secondo e terzo trimestre danno alla luce bambini normalmente sviluppati, sottolineando che questi periodi sono cruciali per lo sviluppo delle funzioni esecutive tipicamente compromesse nell’ASD[30]. Lo studio SEED[29] non ha trovato un’associazione tra bassi livelli di consumo materno di alcol e ASD. Tuttavia, le informazioni sul consumo di alcol sono state raccolte 2-5 anni dopo il parto, esponendo lo studio a distorsioni nel ricordo. È stata riportata un’associazione inversa tra ASD e consumo di alcol durante il terzo trimestre, difficile da spiegare. Gli autori hanno ipotizzato che le donne sane potrebbero essere più propense a bere occasionalmente alcolici rispetto alle donne con gravidanze complicate o con bambini non sani da gravidanze precedenti. Inoltre, nel valutare la relazione tra esposizione all’alcol in utero, FASD e ASD, occorre tenere conto di diverse altre variabili confondenti, tra cui l’età materna, l’etnia, il fumo e le abitudini alimentari, nonché le comorbidità psichiatriche e somatiche[38]. In particolare, l’ASD sembra condividere una vulnerabilità genetica con altre condizioni psichiatriche, come i disturbi d’ansia e dell’umore, e anche con il disturbo da uso di alcol (AUD)[119,120,121,122]. Si è ipotizzato che AUD e ASD condividano alcuni meccanismi fisiopatologici, come la deregolazione dei sistemi della serotonina e della dopamina. Inoltre, è stato riportato che l’AUD è più frequente nelle famiglie con bambini ASD[23,120,122,123].
Da un punto di vista fisiopatologico, sebbene sia ipotizzabile un’associazione tra le due condizioni sulla base di basi biologiche condivise, mancano ancora studi in questo campo. D’altra parte, in base alla letteratura disponibile, le alterazioni biologiche condivise potrebbero anche essere considerate più ampiamente correlate alla presenza di un disturbo del neurosviluppo. In questo quadro, in linea con la forte ereditarietà genetica associata all’ASD, è anche possibile che l’esposizione all’alcol non debba essere considerata come un potenziale fattore causale, ma come uno dei fattori ambientali che possono interagire, durante la vita intrauterina, con la vulnerabilità genetica nel promuovere lo sviluppo dell’ASD[20,24]. Il ruolo dell’ambiente intrauterino nel modulare la vulnerabilità genetica è stato recentemente evidenziato in uno studio fondamentale sulla schizofrenia[124].
Questa revisione deve essere considerata alla luce di diverse limitazioni metodologiche.
In primo luogo, si tratta di una revisione narrativa. Pertanto, per definizione, non è stata condotta secondo un protocollo sistematico di selezione degli studi. Di conseguenza, non è disponibile un flusso sistematico di diagrammi con gli studi inclusi/esclusi, che avrebbe facilitato la replicabilità della procedura, aprendo così la strada al rischio di pregiudizi. Questo problema può aver portato a diversi pregiudizi nella selezione della letteratura, tra cui l’influenza dei punti di vista degli autori, le lacune nella letteratura dovute alle specifiche pratiche di ricerca o eventuali errori nella traduzione dei dati dalla letteratura primaria. Per limitare l’impatto di queste limitazioni, gli articoli sono stati cercati e selezionati separatamente da diversi autori e le eventuali discrepanze nella selezione sono state discusse.
Inoltre, va notato che la maggior parte dei lavori revisionati aveva cinque anni o più. Considerando il numero limitato di contributi recenti, abbiamo scelto di non escludere gli studi più vecchi per ottenere una panoramica completa dello stato dell’arte nel campo. Tuttavia, i risultati degli studi più vecchi devono essere considerati con cautela, perché potrebbero essere basati su un razionale obsoleto e non riflettere le attuali conoscenze del settore.
8. Conclusioni
Lo scopo di questo lavoro è stato quello di rivedere gli studi disponibili sul possibile legame tra ASD, FASD ed esposizione all’alcol in utero, al fine di valutare se la letteratura permetta di raggiungere una comprensione conclusiva nel campo. Tuttavia, come descritto in precedenza, gli studi revisionati sulle sovrapposizioni epidemiologiche e sintomatologiche tra ASD e FASD sono pochi e riportano anche diversi problemi metodologici e risultati controversi. Di conseguenza, va detto che i dati disponibili nella letteratura scientifica non consentono ancora di giungere a un’osservazione conclusiva sull’argomento. Sono necessarie ulteriori ricerche con protocolli più rigorosi; tuttavia, l’eventuale relazione tra FASD e ASD, anche se presente, potrebbe non essere facilmente dimostrabile a causa dei problemi metodologici riportati nelle sezioni precedenti[18]. Inoltre, sebbene siano state frequentemente riportate sovrapposizioni sintomatologiche tra ASD e FASD e siano rilevabili alcune somiglianze nelle basi biologiche, questi risultati non hanno chiarito se le somiglianze possano essere correlate a una specifica associazione tra le due condizioni o semplicemente al fatto che entrambi i disturbi presentano un’alterazione del neurosviluppo [21,36,45,77,78,79,88]. In conclusione, l’eventuale ruolo dell’esposizione all’alcol nello sviluppo dell’ASD e il possibile legame tra ASD e FASD devono ancora essere chiariti. D’altro canto, è necessario prestare maggiore attenzione all’identificazione di queste condizioni, in particolare quando le presentazioni cliniche sono più lievi o sottosoglia. Ulteriori ricerche in questo campo possono permettere di raggiungere una migliore comprensione della fisiopatologia delle alterazioni del neurosviluppo. Da un punto di vista clinico, ulteriori studi potrebbero consentire di individuare strategie di intervento più mirate per le popolazioni ASD e FASD.
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